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樹狀大分子是一種具有明確三維分支結構的聚合物，作為納米載體廣泛應用於各種疾病的診斷和治療等醫學應用。通過將顯像劑加載到樹狀大分子內腔或則表面，可以提高成像診斷的準確性。同樣，將神經保護藥劑或抗癌藥物與樹狀大分子結合可以提高其溶解度、生物相容性和藥物靶向效率等，從而能增強治療效果。特別地，通過在樹狀大分子表面上修飾靶向配體，可以構建有效的治療和診斷平台，實現腦內給藥，用於相關神經疾病的治療。基於樹狀聚合物的納米載體在基因治療方面也展現出巨大的潛力。

近日，香港理工大學應用生物及化學科技學系查帥博士（現為湖北中醫藥大學教師）與香港浸會大學化學系AngeloAll副教授、黃嘉良教授團隊聯合在《Small》期刊上發表了題為「Polymeric Dendrimers as Nanocarrier Vectors for Neurotheranostics」的綜述文章（DOI: 10.1002/smll.202203629）。該篇綜述文章系統介紹了各類樹狀大分子的結構、合成過程和生物學應用。着重介紹了樹狀大分子在癌症和其他中樞神經系統疾病中的診斷成像過程和治療應用的最新進展。討論了樹狀大分子的潛在挑戰和未來發展方向，及其在醫療保健領域的應用前景。


圖1. 樹狀大分子作為納米載體在成像診斷，藥物傳遞治療和基因治療方面的應用示意圖。


圖2. 幾種常見的樹狀大分子的結構示意圖。

常見的樹狀大分子根據其核心和外周基團可分為:

i) 聚酰胺-胺型(PAMAM)樹狀大分子，ii) 聚丙烯亞胺(PPI)樹狀大分子，iii) 聚賴氨酸(PLL)樹狀大分子，iv) 含磷樹狀大分子，v)糖基化的樹狀大分子，vi) 碳硅烷樹狀大分子(圖2)。


圖3. 樹狀大分子的合成方法示意圖：發散法和收斂法。

樹狀大分子的合成方法主要有兩種：發散法和收斂法(圖3)。在發散法中，樹狀大分子從一個具有能與單體反應的核心官能團(G0)開始，與單體反應得到第一代樹狀分子(G1)，然後重複該步驟，形成代生長(G2, G3, G4，…)，可用於合成G10或以上的樹狀大分子。收斂法是從外部開始，向內部發展，分支單元通過與其他單體連接而生長，最後與核心分子連接得到目標樹狀大分子。


圖4. 樹狀大分子封裝藥物的原理示意圖: a) 藥物通過非共價鍵包裹在樹狀大分子疏水腔內; b) 藥物通過共價鍵連接在樹狀大分子的表面。

如圖4所示，樹狀大分子攜帶藥物主要有兩種不同的方法，物理包埋和化學共軛。物理包埋是通過非共價鍵，如疏水鍵、氫鍵和靜電相互作用等非共價鍵將藥物封裝在樹狀大分子的內腔。化學作用是將通過共價鍵將藥物連接到樹狀大分子表面的官能團上，這種化學作用也被認為是更穩定的，樹狀大分子可以被合成為具有最佳尺寸、形狀和表面性能的多功能給藥系統。


圖5. 樹狀大分子作為納米載體在腫瘤診斷和治療方面的應用示意圖：腫瘤成像，光熱治療和光動力治療。

樹狀大分子可以通過引入不同的功能基團進行功能化。可通過加載熒光團合成具有光化學性質的樹狀大分子。例如，與熒光團結合的樹狀大分子也可用於熒光成像，用作疾病診斷工具；將光熱轉換效率高的光敏劑裝載入樹狀大分子中形成納米複合物，將光能轉化為熱能，靶向殺死癌細胞；還可將其他光敏劑加載到樹狀大分子中，使其在腫瘤細胞中獲得更高的積累，經光照後有效釋放活性氧，顯著增強光動力治療效果。


圖6. PAMAM樹狀大分子作為納米載體轉運基因的機制示意圖。

非病毒載體具有免疫原性、安全性、價格低和製造簡單等特點。PAMAM樹狀大分子具有明確的納米尺度球形結構、帶有陽離子電荷的高胺基團(圖6)和可通過不同官能團修飾的表面，可用於DNA和RNA的傳遞。同時，由於質子-海綿效應，PAMAM樹狀大分子具有良好的內體-溶酶體逃逸能力。然而，轉染效率低仍是影響其臨床應用的一個關鍵問題。


圖7. 樹狀大分子作為納米載體通過吸附介導或受體介導的胞吞作用通過血腦屏障的示意圖。

神經退行性、神經創傷、缺血性損傷和腦癌等中樞神經系統疾病是當今致殘和死亡的主要原因。然而，由於血腦屏障的存在，導致只有少量的小分子藥物能到達腦部，目前少有安全有效的治療策略。血腦屏障的結構由毛細血管內皮細胞之間的緊密連接組成，是血液循環和中樞神經系統細胞外液之間的半透性膜屏障。血腦屏障只允許血液中的選擇性溶質穿過和擴散到中樞神經系統細胞外液，從而到達中樞神經系統實質和神經細胞。血腦屏障阻止有毒物質的通過，從而保護中樞神經系統。不幸的是，血腦屏障還阻礙了各種所需藥物進入中樞神經系統實質，限制了其潛在的治療功能。中樞神經系統治療藥物，包括高分子量藥物、蛋白質和基因，已經被研究通過樹狀大分子載體進入大腦。樹狀分子偶聯物主要通過吸附介導的胞吞作用(AMT)和受體介導的胞吞作用(RMT)穿過血腦屏障。AMT依賴於通過靜電相互作用，將帶正電的樹狀大分子吸附在帶負電的毛細血管內皮細胞表面，然後通過非特異性的內吞作用將藥物輸送到大腦。RMT是通過在樹狀大分子表面修飾特異性配體，可靶向腦毛細血管內皮細胞上特定的受體，隨後經胞吞作用穿過血腦屏障。綜上，樹狀大分子作為中樞神經系統疾病的傳遞載體已被廣泛研究，並且在生物醫學領域擁有廣闊的應用價值與前景。

原文鏈接

https://doi.org/10.1002/smll.202203629

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