iNature - Nat Rev Immunol（IF=109）| 復旦大學王鵬飛/姜世勃發表廣泛中和新冠病毒及其他人類冠狀病毒抗體的綜述－鑽石舞台

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嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2(SARS-CoV-2)是最近出現的一種致病性人類冠狀病毒，屬於β冠狀病毒屬的sarbecavirus譜系。祖先病毒株已經進化成許多關注的變種。由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行對公共衛生和全球經濟造成了嚴重損害，對抗COVID-19的一項戰略是開發廣泛中和抗體，用於預防和治療。許多藥物處於臨床前和臨床開發階段，少數藥物已被批准用於緊急用途。

2022年9月27日，復旦大學王鵬飛及姜世勃共同通訊在Nature Reviews Immunology（IF=109）在線發表題為「Broadly neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 and other human coronaviruses」的綜述文章，該綜述總結了針對SARS-CoV-2刺突(S)蛋白中四個關鍵區域的中和抗體，即S1亞基中的N端結構域和受體結合結構域以及S2亞基中的莖螺旋區域和融合肽區域。了解這些廣泛中和抗體的特性將加速新的抗體療法的發展，並為下一代疫苗的合理設計提供指導。

繼 2003 年出現嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 (SARS-CoV) 和 2012 年出現中東呼吸綜合徵冠狀病毒 (MERS-CoV) 之後，2019 年出現了一種新型致病性人類冠狀病毒 (HCoV)，並很快在世界範圍內傳播，導致COVID-19 大流行。由於與 SARS-CoV 具有密切的序列同源性（~79.6%），這種新型病毒被命名為「嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2」（SARS-CoV-2）。與 SARS-CoV 和 MERS-CoV 相比，SARS-CoV-2 的病死率要低得多。然而，由 SARS-CoV-2 原始毒株及其隨後的變種引起的無症狀或輕度症狀感染比例很高，導致該病毒的傳播性更高、更快，這給世界所有人群帶來了嚴重的併發症。

冠狀病毒屬於冠狀病毒科的冠狀病毒亞科，它們在基因型和血清學上分為四個主要屬：α冠狀病毒（α-CoV）、β冠狀病毒（β-CoV）、γ冠狀病毒（γ-CoV）和δ冠狀病毒（δ-CoV）。HCoVs是那些可以感染人類的冠狀病毒。在分類學上，歷史上出現的 HCoV-229E 和 HCoV-NL63 被歸類為 α-CoV，而 HCoV-HKU1、HCoV-OC43、SARS-CoV、SARS-CoV-2 和 MERS-CoV 是 β-CoV。α-CoV 和 β-CoV 主要感染哺乳動物，而 γ-CoV 和 δ-CoV主要感染鳥類。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 都屬於 Sarbecovirus，它是 β-CoV 的一個亞屬。相比之下，MERS-CoV 屬於 β-CoV 的另一個亞屬 Merbecovirus。另外兩個值得注意的 HCoV，HCoV-HKU1 和 HCoV-OC43，可引起常見的感冒樣疾病，屬於 β-CoV 的 Embecovirus 亞屬。

HCoV 含有以單鏈基因組 RNA 為核心的磷酸化核衣殼 (N) 蛋白。病毒核心被磷脂雙層包裹，形成大小為 80-120 納米的球形或多形顆粒，其特徵在於存在外表面刺突 (S) 蛋白。S蛋白由兩個亞基S1和S2組成。S1 包含一個重要的受體結合結構域 (RBD)，它負責識別宿主細胞表面受體，使病毒能夠進入。SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 都將血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 作為主要的進入受體，該酶在多種人體細胞中廣泛表達。二肽基肽酶 4（DPP4；也稱為 CD26）是 MERS-CoV 的相應進入受體。S2亞基主要負責隨後的病毒與宿主細胞融合併進入宿主細胞。

S1 和 S2 的連接處含有一個特定的furin蛋白酶切割位點，該位點被宿主細胞furin蛋白酶切割以促進病毒進入細胞。病毒與 ACE2 結合暴露 S2' 切割位點，S2 在該位點被細胞膜表面的跨膜絲氨酸蛋白酶 2 (TMPRSS2) 進一步切割成兩部分，促進宿主細胞與病毒之間的膜融合過程。ACE2 結合的病毒也可以通過內吞作用被內化，在這種情況下，S2' 位點的切割由組織蛋白酶介導，尤其是內體中的組織蛋白酶 L。

針對SARS-CoV-2刺突蛋白的中和抗體（圖源自Nature Reviews Immunology ）

識別病原體的抗體可分為中和抗體 (nAb) 或非中和抗體 (non-nAb)。兩者的區別一般取決於與特定病原體結合的抗體在識別後能否阻斷細胞侵襲或抑制膜融合（以nAbs為例），還是在識別後不阻斷細胞侵襲或抑制膜融合（以non-nAb為例）。

一般來說，nAb 可有效中和病原體、降低病原體滴度和保護組織或細胞免受感染。non-nAb的中和活性通常是檢測不到的，但它們可以通過 Fc 介導的效應功能發揮其保護作用，例如抗體依賴性細胞介導的細胞毒性、抗體依賴性細胞吞噬作用和補體依賴性細胞毒性。在這篇綜述中，只關注靶向 N 端結構域 (NTD) 和 S1 亞基 RBD 中的中和表位的廣泛中和抗體 (bnAbs)，以及靶向莖螺旋 (SH) 和融合肽的抗體(FP) S2 亞基中的區域。了解這些廣泛中和抗體的特性將加速新的抗體療法的發展，並為下一代疫苗的合理設計提供指導。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41577-022-00784-3

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