α-氨基硼酸廣泛應用於有機合成、材料科學和藥物研發中（圖1），代表性藥物包括Bortezomib（治療多發性骨髓瘤）、Vaborbactam（β-內酰胺酶抑制劑）、Dutogliptin（DPP-4抑制劑）、Taniborbactam（β-內酰胺酶抑制劑）。傳統的α-氨基硼酸合成方法往往需要對起始原料進行預官能團化並經歷多步合成，因此原子經濟性和步驟經濟性不高。相比之下，通過胺的α-C-H鍵硼化反應來製備α-氨基硼酸酯或許是一個不錯的選擇，例如過渡金屬（TM）催化的導向C-H鍵活化或在強鹼性條件下去質子化（圖2A），這兩種情況都涉及碳金屬化中間體（A和B）。儘管如此，但是過渡金屬催化的反應通常需要加熱、安裝/脫除導向基並且僅限於末端或者活化的2°C-H鍵，而後一種方法則需要強鹼條件並且僅在三級苄基位點進行反應。因此，迫切需要發展一種條件溫和、操作簡單且通用的C-H鍵硼化方法。
近年來，二硼試劑（自由基捕獲劑）參與的無金屬硼化反應受到了化學家們的廣泛關注。在此基礎上，美國德克薩斯大學達拉斯分校（UT Dallas）的Vladimir Gevorgyan教授課題組嘗試利用市售且易安裝和脫除的2-碘苯甲酰基（BzI）為導向基（DG），在光誘導下發生單電子還原形成芳基自由基D，後者經1,5-HAT得到關鍵的α-氨基烷基自由基E，最後被二硼試劑捕獲便可獲得所需的氨基硼酸鹽（圖2B）。然而，該過程面臨着以下挑戰：1）反應性更強的芳基自由基D過早硼化；2）α-氨基烷基自由基E發生環化或去飽和化；3）自由基D或E通過分子間HAT進行加氫脫鹵。近日，他們報道了非金屬催化脂肪胺的α-C-H鍵硼化反應，高區域選擇性、非對映選擇性地製備了一系列有價值的α-氨基硼酸酯。該反應不僅條件溫和、操作簡單、底物範圍廣、官能團耐受性好，而且還能實現結構複雜胺和藥物分子的後期硼化以及胺的形式C-H鍵芳基化反應。相關成果發表在Chem 上。
圖2. 胺的導向α-C-H硼化。圖片來源：Chem
首先，作者選擇2-碘苯甲酰基保護的二丁胺2c為模型底物對反應條件進行優化，並得到最佳條件：即在雙(鄰苯二酚)二硼酸酯（B2cat2，3.5 equiv.）為二硼試劑、Et3N（4.0 equiv.）為鹼、DMA（0.1 M）為溶劑的條件下用427 nm LED照射48 h，能以80%的分離產率得到目標產物3c（圖3）。另外，環狀哌啶底物2j也能以72%的分離產率進行硼化反應，而帶有2-碘苯基亞碸基（2am）、2-碘代苯磺酰基（2an）和2-碘代苄基（2ao、2ap）的哌啶底物則主要形成相應的還原（3-A）和去飽和化（3-B）副產物，硼化產物3痕量或沒有。
在最佳反應條件下，作者對該反應的底物範圍進行了考察（圖4），結果顯示各種鏈狀脂肪胺（3a-3e）、不同環大小（3j-3l）及各種基團取代（3m-3x）的氮雜環均能兼容該反應，以中等至較好的產率得到所需產物，其中C-4取代的氮雜環（3q、3t-3x）能得到單一的非對映異構體。類似地，C-2取代的哌啶（如：氨基酸3y、氨基醇3z）以及含多種弱C-H鍵的哌啶衍生物（3ab）也能實現高區域選擇性和非對映選擇性硼化，儘管3y和3z產率較低。然而，具有競爭性α-一級和二級C-H位點的鏈狀脂肪胺則得到了區域異構體混合物（3f/3f'和3g/3g'，可通過柱色譜分離），並且反應傾向於二級C-H位點。另外，當底物中存在C-H鍵解離能（BDE）較低的三級位點時，仍優先在一級（3h）或二級（3i）C-H位點進行硼化反應，這可能是由於空間位阻所致。值得一提的是，該反應還能實現複雜氮雜環底物（3ac-3ah）和藥物分子（3ai-3an）的後期修飾，進一步凸顯出該方案對複雜胺底物進行後期官能團化的可行性。其次，作者還以中等至較好的產率得到其它硼酸酯（3ja-3jd），其中兒茶酚硼酸酯（3ja）可被氟鹽淬滅得到氟硼酸鹽（3jb），或者經原位酯交換得到丙二醇-（3jc）和(+)-蒎二醇（3jd）硼酸酯，後者常用於立體選擇性合成。需要指出的是，該方法獲得的產物和Hartwig課題組發展的硼化方法（Science, 2020, 368, 736，點擊閱讀詳細; J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12422）得到的產物形成了互補的區域選擇性（圖5A、5B）。
圖5. 所開發方法與現有導向硼化方法的互補。圖片來源：Chem
接下來，作者進行了規模化實驗（圖6A），向標準條件下加入1.5 equiv. B2cat2後，可以良好的產率獲得無環（3a）和環狀氨基硼酸酯（3j、3t、3v）。另外，作者還對產物3進行了衍生化（圖6B），具體而言：1）經Suzuki-Miyaura交叉偶聯反應得到相應的芳基化產物（4a-4c）；2）經Matteson同系化反應得到β-氨基硼酸酯4d，後者可進一步轉化為β-氨基醇衍生物4e或者γ-氨基硼酸酯4f；3）在LiBH4的作用下脫導向基，接着經酰化得到一系列衍生物（4j-4m，圖6C）。
為了進一步探究反應機理，作者進行了一系列實驗。具體而言：1）TEMPO參與的自由基捕獲實驗得到了痕量的硼化產物3a՛՛和9%的TEMPO-加合物5a（圖7A），而自由基重排實驗則得到了三元環開環產物6aq（圖7B），兩者均表明該反應涉及自由基中間體；2）氘代標記實驗中觀察到完全的氘原子轉移（2j-D→3j-D），這進一步證實了選擇性1,5-HAT過程（圖7C）；3）light on/off實驗結果和量子產率值（2.6）表明該過程可能涉及自由基鏈式反應機理。
基於上述實驗結果和文獻報道，作者提出了可能的反應機理（圖8）：首先，2與B2cat2的絡合物F在光照下得到中間體F*，後者通過單電子轉移（SET）斷裂C-I鍵並得到親電性芳基自由基D。接着，D通過極性匹配的1,5-HAT過程生成親核性的α-氨基烷基自由基E，後者與L•B2cat2發生自由基加成得到硼化產物G和硼基自由基H，其中H能與底物2通過鹵原子轉移（XAT）或單電子轉移機理實現自由基鏈傳遞，而硼化產物G則能通過原位酯交換得到可分離的頻哪醇硼酯產物3。需要指出的是，N-苯甲酰基在該反應中起到了至關重要的作用：1）提供了足夠的Thorpe-Ingold效應；2）為1,5-HAT過程提供了有效的極性匹配；3）有效抑制α-氨基烷基自由基的自由基極性交叉（radical-polar crossover，RPC）以生成副產物3-B，從而有利於被二硼試劑捕獲。
Vladimir Gevorgyan教授課題組報道了一種通用的脂肪胺α-C(sp3)-H鍵硼化方法，可以高區域選擇性和非對映選擇性地實現具有重要應用價值的α-氨基硼酸酯的合成。該反應不僅條件溫和、底物範圍廣、官能團耐受性好，而且無需使用過渡金屬和強鹼。毫無疑問，該反應的發展為脂肪胺的α-C(sp3)-H鍵硼化過程提供了新的思路，預計這種操作簡單、通用且實用的方法將在有機合成和藥物發現中得到廣泛應用。
General and selective metal-free radical α-C–H borylation of aliphatic aminesSumon Sarkar, Sidhant Wagulde, Xiangqing Jia, Vladimir GevorgyanChem, 2022, DOI: 10.1016/j.chempr.2022.07.022
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