把活的寄生蟲注射到人體內，以此激發免疫系統的「鬥志」，讓它們殺掉更大的敵人——癌細胞。這個聽上去天方夜譚的抗癌思路，卻有機會帶來行之有效的抗癌療法。
撰文｜安妮·梅爾喬（Annie Melchor）
編譯｜鄭昱虹
審校｜clefable
剛地弓形蟲（Toxoplasma gondii）是我們生活中經常有機會接觸到的一種寄生蟲，它可以感染幾乎所有的溫血動物。弓形蟲通常存在於被貓糞便污染的土壤或水，以及被感染的動物的肉中。雖然對大多數人來說，弓形蟲感染並不會引發症狀，但是對於免疫功能低下的人、孕婦和胎兒來說，這種感染可能是致命的。
20世紀60和70年代，科學家觀察到感染弓形蟲的小鼠對一些病原體感染和癌症的免疫力增強，因此產生了用這種寄生蟲治療癌症的想法。在此後的幾十年裡，越來越多的證據顯示弓形蟲感染有助於治療癌症。
使用一種危險的寄生蟲治療癌症，這聽起來像是玩火自焚。但其實在一個世紀以前，一些臨床醫生就有了用病原體來治療癌症的想法。
以毒為藥
19世紀末，紐約的癌症外科醫生威廉·科利（William Coley）在查閱舊病歷時有一個驚人的發現：一位癌症晚期患者在7年前感染了細菌。這看似不值得關注，但在科利翻閱舊病例時，這個本應該很快就死於癌症的病人竟然還活着，而且身體狀況良好！
科利推測，可能是某種與細菌感染有關的原因導致了腫瘤萎縮，於是他開始嘗試給自己的癌症患者注射活的或死的細菌。雖然並不是每一位患者都活了下來，但一些感染後能活下來的患者的腫瘤通常都會縮小。最終，科利將他的治療方法標準化，製成了一種疫苗，其中含有一種被稱為「科利毒素」的死菌。注射這種藥物後，患者可以在不感染活病原體的情況下，誘發抗癌的炎症反應。
很多人試圖重複科利的研究成果，但效果不佳。隨着放射性療法的出現，科利毒素不再是治療癌症的首選。不過，這種增強免疫系統的能力，以對抗癌症的治療思路仍然保留着。
除了科利毒素，科學家還曾嘗試其他刺激免疫系統以抑制腫瘤的方式，這也被稱為「原位疫苗接種」（in situ vaccination）。2016年，達特茅斯大學蓋澤爾醫學院的腫瘤免疫學家史蒂文·菲林（Steven Fiering）的團隊證實，在小鼠癌症模型中，向腫瘤中注射含有失活的 「豇豆花葉病毒」（cowpea mosaic virus）的納米顆粒，可以抑制多種轉移性腫瘤的生長，包括卵巢癌、結腸癌和乳腺癌。還有一種向腫瘤中注射溶瘤病毒的「T-Vec」療法，目前已被用於治療黑色素瘤晚期患者。
攔住免疫「剎車」
我們的免疫細胞裝備了一種名叫「免疫檢查點」（immune checkpoints）的受體分子，它們就像免疫系統的「剎車」。附近的免疫細胞可以拉下「剎車」，防止免疫反應被不恰當地觸發，或是免疫時間持續過久。然而，許多腫瘤也會狡猾地利用「剎車」，抑制能抗腫瘤的免疫反應。
相應而生的免疫檢查點抑制療法，原理就是通過阻斷免疫檢查點分子傳遞抑制信號，不讓腫瘤組織拉下免疫「剎車」，使免疫系統恢復工作，對抗腫瘤。這種治療方法在一些患者身上取得了成功，但卻不是對所有人都有效，而科學家們還沒有完全弄清楚其中的原因。
2021年11月，發表在《癌症免疫治療》上的一項研究發現，同時接受免疫檢查點抑制療法和弓形蟲原位疫苗接種的小鼠，與只接受了免疫檢查點抑制療法的小鼠相比，腫瘤萎縮的效果更好。
達特茅斯大學的免疫學家大衛·布齊克（David Bzik）說：「這項成果很有價值，可能有助於用免疫檢查點抑制療法治療那些最初沒有效果的患者。」賓夕法尼亞大學的免疫寄生蟲學家克里斯托弗·亨特（Christopher Hunter）說：「如果能弄清楚這種寄生蟲和其他免疫療法都做了什麼，也許就可以開發出新的抗癌療法。」
弓形蟲的「絕技」
我們需要不同類型的免疫路徑來對抗不同類型的疾病。而免疫系統對抗弓形蟲感染的免疫反應，恰好與抗擊癌症所需的反應一模一樣。「弓形蟲被引入腫瘤時，確實會引發抗癌症反應，逆轉免疫抑制。」 布齊克說。
為什麼弓形蟲會觸發抗癌症的免疫反應呢？這是因為，寄生蟲需要寄主存活足夠長的時間，才能達到可以繁殖的生命階段。所以弓形蟲會在感染的早期階段觸發強烈的免疫反應，以此控制自己體內的細胞複製。這種免疫反應正是我們需要的。
2013年，布齊克、菲林和同事們發現，感染一種細胞不能正常複製的弓形蟲後，患卵巢癌的小鼠體內對抗癌症的T細胞的數量和活性都顯著增加。而且，當將這些這些小鼠的T細胞注射給其他患癌但未感染弓形蟲的小鼠後，後者的腫瘤生長也可以被顯著抑制。其他研究表明，這種寄生蟲對患有胰腺癌和黑色素瘤的小鼠也有效。
在2021年發表的新研究中，英國諾丁漢大學獸醫學院的哈尼·埃爾謝卡（Hany Elsheikha）和他中國的同事發現，感染另一種複製能力減弱的弓形蟲，可以使T細胞和自然殺傷細胞大量湧向腫瘤，殺死癌細胞。這個療法與免疫檢查點抑制療法雙管齊下，比僅抑制免疫檢查點更有效。
而且只有注射活的弓形蟲才有效，使用被殺死的弓形蟲對腫瘤縮小沒有影響。研究人員還發現，當小鼠有兩個腫瘤時，使用免疫檢查點抑制劑但只給其中一個腫瘤注射弓形蟲，另一個腫瘤仍然會縮小。
布齊克指出，一個很不幸的情況是，許多患者直到癌症已經轉移後才確診，使得幾乎不可能治療或切除所有的腫瘤。但這項新研究表明，在治療原位點的腫瘤時，這種療法也可以抑制轉移性的腫瘤。
手段，而非目的
儘管已經取得了一些有潛力的成果，但菲林在幾年前放棄了使用弓形蟲開發原位癌症疫苗的想法。因為培養弓形蟲需要活細胞，但臨床上需要的是「可以直接從冰櫃或架子上拿出後就能注射給病人的東西，而不是需要每隔幾天從培養的活細胞中取出的東西」，菲林說，「所以，弓形蟲疫苗從臨床的角度來看並不實用。」
而撇開技術上的障礙，所有接受採訪的科學家也都懷疑，一種涉及向患者注射危險的活寄生蟲的療法能否得到臨床應用。
埃爾謝卡和同事們從沒想過推廣以弓形蟲為基礎的療法。他們的研究目標是想找出感染弓形蟲後，免疫檢查點抑制被解除，腫瘤顯著縮小的確切原因。埃爾謝卡認為，弓形蟲是了解基本生物學機制的有力工具。
「相比許多其他的模式生物，對弓形蟲進行基因改造相對容易。」亨特說，「科學家可以通過敲除弓形蟲的某些基因，來研究哪些免疫途徑在抗癌中十分關鍵。」亨特的團隊發現了在弓形蟲感染期間，白介素-27 （IL-27）能抑制針對這種寄生蟲的免疫反應。以這項研究為基礎，目前一項在晚期實體瘤中阻斷IL-27的臨床試驗在開展。
加州州立大學東灣分校的微生物學家帕斯卡爾·吉頓（Pascale Guiton）表示，研究者可以基於埃爾謝卡的成果，繼續研究在沒有弓形蟲時，如何激發同樣的免疫反應。他指出其中一條線索是，已死的寄生蟲無法引起這種免疫反應，這表明激發免疫反應的可能是寄生蟲分泌的一種蛋白質，而非其表面的蛋白質。
此外，布齊克表示，從癌症生物學的角度來看，弓形蟲感染的研究對免疫檢查點抑制療法的發展很有意義。「美國食品和藥物管理局（FDA）批准的檢查點抑制療法很多，但臨床醫生並不知道它們為什麼對大多數癌症患者並不起作用，」布齊克說，「如果研究人員能弄清楚弓形蟲感染如何克服腫瘤造成的免疫抑制，他們就可能找到改善檢查點抑制療法的新思路。」
參考鏈接：
https://www.the-scientist.com/news-opinion/turning-toxoplasma-against-cancer-69575
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