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頭頸癌是全球第六大常見癌症。這通常與煙酒消費有關。咽部癌主要由人乳頭瘤病毒(HPV)感染引起，頭頸部鱗狀細胞癌(HNSCC)可分為HPV陽性和HPV陰性HNSCC。異常的間質-上皮轉化因子(c-met)信號轉導通過刺激增殖、侵襲、形態發生和血管生成促進HNSCC的進展。在大多數頭頸部鱗狀細胞癌中，c-met表達上調。C-Met途徑作用於多個下游效應分子，包括磷脂酶Cγ(PLCγ)、細胞Src激酶(c-Src)、磷脂酰肌醇-3-羥基激酶(PI3K)、α-絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(AKT)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和無翼相關整合位點(WNT)途徑。C-met還與表皮生長因子受體(EGFR)建立了一條串擾通路，促進了HNSCC的化療耐藥。近年來，c-met/HGF在HNSCC代謝紊亂、腫瘤微環境和免疫調節等方面的信號傳遞已初露端倪。針對c-met/肝細胞生長因子(HGF)信號網絡已經開展了多項臨床試驗，以期提出針對HNSCC的靶向有效的治療策略。本文就c-met/HGF信號轉導的分子機制、研究現狀及其在HNSCC中的作用作一綜述。圖片來源:https://doi.org/10.1186/s12943-022-01503-1題目：Molecular mechanism(s) of regulation(s) of c-MET/HGF signaling in head and neck cancerDOI號：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01503-1C-met是一種受體酪氨酸激酶，主要分布於黑素細胞、內皮細胞和上皮組織，包括肝臟、胃腸道、腎臟和其他器官。在正常細胞中，初級MET轉錄本產生150 kDa的肽，它被部分糖基化，產生170 kDa的前體蛋白。該受體最初是從人胃腫瘤細胞系中分離出來的，含有一個50 kDa的α鏈和一個145 kDa的β鏈，它們通過二硫鍵連接在一個190 kDa的跨膜αβ複合體中。170 kDa的前體蛋白通過糖基化和切割進行翻譯後修飾，形成成熟的異源二聚體。較小的α亞基位於細胞外表面，而單程β鏈構成c-Met三個主要區域的骨架。C-met胞外區與HGF有很高的親和力，而跨膜區和胞漿酪氨酸激酶結構域被膜旁序列和羧基末端所包圍。在胞外部分有三種結構域類型。包含500個氨基酸的SEMA結構域依賴於整個α和β亞基。C-met受體的保守序列與含有信號素和叢蛋白的配體-受體大家族具有結構上的同源性。信號素是一大類分泌蛋白，在神經發育過程中的細胞分散等情況下，有助於細胞的解離和排斥性的引導事件。SEMA結構域下面是PSI結構域，它是叢蛋白、信號素和整合素所共有的。它通過四個IPT(免疫球蛋白樣、叢狀、轉錄因子)域附着在跨膜螺旋上。HGF可以與兩個位點結合，一個位於SEMA結構域，具有低親和力和高特異性接觸，另一個位於IPT結構域，具有低特異性和高親和力接觸。
HGF是c-met受體激活其生物學功能的主要配體。HGF是以單鏈惰性前體的形式產生的。胞外蛋白酶的切割將前體轉化為雙鏈功能性異源二聚體。肝細胞生長因子主要以非活性形式分布在大多數組織的細胞外基質中，在那裡它被肝素樣蛋白多糖切割成成熟的形式。肝細胞生長因子主要來源於間充質細胞，它以旁分泌的方式作用於表達c-met受體的上皮細胞。幾種細胞因子如白細胞介素1、6、腫瘤壞死因子-α和轉化生長因子-β誘導位於成纖維細胞和巨噬細胞的肝細胞生長因子和位於上皮細胞的c-met基因轉錄上調。腫瘤間質中纖溶酶原激活系統和基質蛋白酶等參與前-HGF激活的蛋白酶表達增強。因此，通過轉錄和轉錄後調控的受控組合，HGF被激活並過度產生生物學功能，這也最終導致靶細胞上最佳的MET激活。這也可能是組織損傷生理防禦機制的重要組成部分。肝細胞生長因子結合後，c-met通過激酶活性被激活，隨後激酶激活區內兩個催化酪氨酸殘基Tyr1234和Tyr1235的受體二聚和反式磷酸化。隨後，羧基末端的兩個額外的對接酪氨酸殘基(Tyr1349和Tyr1356)進一步磷酸化，激活後可以作為簡併基序招募其他幾個後續信號分子。MET是幾種蛋白酪氨酸磷酸酶的底物，包括受體PTPs密度增強型磷酸酶1(DEP 1)和白細胞共同抗原相關(LAR)，以及非受體PTPs、PTP1B和T細胞PTP。這些磷酸酶可能通過促進催化或停靠酪氨酸的去磷酸化來阻斷c-met信號。有許多支架蛋白與c-met受體相關，導致下游信號轉導通路的激活，包括絲裂原活化蛋白激酶(Mapk)級聯、細胞外信號調節激酶1(Erk1)和erk2、jun氨基末端激酶(Jnks)和p38、磷脂酰肌醇3-激酶-Akt(pi3k-akt)軸、信號轉導和轉錄激活蛋白(Stats)以及核。C-met的C-末端與許多含有Src同源2結構域的效應子結合，如PI3-K、非受體激酶Src、生長因子受體結合蛋白2(GRB2)和含SH2結構域的轉換蛋白(SHC)接頭SHP2(也稱為PTPN11；Src和ras的上游激活因子)、磷脂酶Cγ1(PLCγ1)和轉錄因子STAT3。
HNSCC的發病率繼續上升，預計到2030年將上升30%。人類非小細胞肺癌(HNSCC)的特點是遺傳不穩定，染色體區域頻繁丟失或增加。除了遺傳改變，表觀遺傳改變也在推動HNSCC的腫瘤發生中起作用。HNSCC腫瘤細胞的侵襲轉移有多種途徑和過程。由於其參與代謝失調、腫瘤微環境和免疫調節，c-MET已成為對抗HNSCC的重要靶點。HGF/c-met信號失控導致細胞增殖、侵襲和血管生成失控，在包括HNSCC在內的腫瘤的發生、發展和生存中起重要作用。它與其他幾個主要下游通路的關聯，有助於癌症的增殖和轉移，使其被更多地探索和找到合適的靶點。重要的是，c-met還通過繞過傳統的臨床抑制信號(如EGF)與化療耐藥有關。吉非替尼和c-met在細胞模型中表現出相加的協同抑制作用。對c-met異常信號轉導的大量研究為探索特異性受體拮抗劑的治療潛力提供了有力的理論基礎。因此，一個關鍵的任務將是選擇更活躍的藥物，並將它們有效地整合到設計良好的臨床試驗中，其中包括預測生物標記物，如基因突變、擴增和免疫組織化學c-met過度表達。細胞控制網絡中的複雜串擾為聯合治療方案開闢了新的途徑，該方案涉及EGFR抑制劑，也可能包括其他靶向藥物。將c-met抑制劑作為一種靶向治療藥物引入臨床的可能性很大，可以通過代謝信號、腫瘤微環境和免疫調節來促進HNSCC的檢查。https://doi.org/10.1186/s12943-022-01503-12022年醫藥加精品學習班檔期
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