第一作者：Taylor B. Hamby
通訊作者：Christo S. Sevov
通訊作者單位：俄亥俄州立大學
C-C偶聯反應的成功開發與應用導致藥物分子合成領域的變革性發展與進步，但是這種偶聯反應中具有一個顯著的缺點，需要首先對底物進行活化，才能進行偶聯反應，因此反應底物通常具有限制性。
因此，目前化學工作者發現能夠直接對兩個碳-鹵化學鍵直接偶聯，這種直接偶聯反應能夠高效率的進行，但是仍無法克服選擇性問題。
有鑑於此，俄亥俄州立大學Christo S. Sevov等報道發展了Ni催化反應方法學，實現了烷基-芳基的C(sp3)-C(sp2)偶聯反應。這種反應通過電催化和配體交換，避免烷基-烷基偶聯反應、芳基-芳基偶聯反應，而且能夠避免異構化反應。
這種電催化反應的C(sp3)-C(sp2)偶聯反應底物兼容性得到顯著改善，對三級烷基溴化物、芳基氯化物、芳基/烯烴三氟甲磺酸鹽兼容。反應基於電化學活性的分子通過1e-過程與烷基溴化物反應，沒有電化學活性的Ni0(有機磷配體)選擇與芳基親電試劑通過2e-過程反應。反應中Ni0(有機磷)是反應成功的關鍵。
作者提出了一種以往未曾實現的過程，通過電化學在溫和條件中設計了一系列配體交換反應獲得關鍵中間體。這種溫和條件的電催化反應方法學能夠對一系列底物（包括天然產物、藥物活性分子）進行烷基化。
背景
人們發現Ni催化是構建C-C化學鍵表現了明顯的優勢，這種反應方法學能夠直接的將兩個碳親電試劑在整體還原過程中進行，反應過程無需碳親核試劑的參與。
由於有機鹵化物和碳親電試劑廣泛存在，因此Ni催化交叉親電偶聯反應成為一種廣泛使用的構建C-C化學鍵方法學，特別是C(sp3)-C(sp2)偶聯。
目前相關報道的化學、光化學、電化學C(sp3)-C(sp2)偶聯方法中對於底物具有局限性，通常需要在結構類似的烷基/芳基鹵化物之間進行偶聯反應。比如在電催化親電交叉偶聯反應中，當芳基溴化物與一級/二級烷基溴化物反應時能夠化學計量比生成產物，但是當反應物為三級烷基溴化物反應時，反應無法生成交叉偶聯反應產物。三級烷基溴化物的交叉親電反應比較罕見，少數研究中通常需要與芳基碘化物或者活化的芳基溴化物作為反應物。
人們發現，多種催化劑都能夠以化學、光化學、電化學幾種方式驅動芳基碘/溴化物與一級/二級烷基溴化物的交叉親電偶聯反應，實現較高的反應產率。
問題討論
圖1.C(sp2)-C(sp3)交叉偶聯反應的背景、局限
目前多種廣泛存在的親電試劑（芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸等）是否能夠與烷基溴化物進行交叉親電反應還沒有很好的研究和結論。作者對目前的各種親電交叉偶聯反應進行總結，發現雖然親電試劑能夠從Ni0或NiI出發，但是無論是電催化/光催化/熱催化反應在還原反應過程只能形成NiI(pyridyl)中間體。因此，作者認為交叉親電偶聯反應的親電試劑局限性需要能夠在NiI中間體產生合適的反應速率，因此三級烷基鹵化物（反應活性太高）、烷基氯/三氟甲磺酸（反應活性太低）都難以參與到交叉親電偶聯反應。
一種克服底物局限性的可行方法是通過Ni0中間體物種，這種Ni0中間體更容易通過2e-反應過程，而不是1e-過程。但是通過電化學反應生成的Ni0(pyridyl)中間體，快速與三級烷基溴化物進行反應（不通過NiI過程）是該反應成功的關鍵。其中NiII(pyridyl)通常具有合適的1e-氧化還原對，需要還原為NiI中間體，而不是直接通過2e-還原為Ni0。而且，當還原形成Ni0物種後，能夠快速的與NiII生成NiI物種。
新發展
圖2.反應設計
相對於Ni-N配合物，Ni-PRn配合物能夠與一系列芳基親電試劑（包括芳基氯、酯化物）進行Ni0/II反應，目前Ni-PRn配合物很少被用於電化學/光化學反應。將Ni-PRn配合物用於電化學反應具有困難和挑戰，需要穩定劑、氧化還原促進劑，而且反應過程中需要格氏試劑的參與。
作者發現Ni-PRn配合物具有弱電化學活性，可能避免1e-電化學反應過程，轉而通過Ni0/II過程反應；同時，通過電化學活性Ni-N配合物以電化學還原方式進行1e-反應。因此通過這種方法，能夠分別通過1e-、2e-活化兩種親電試劑反應物。
反應情況
圖3.優化的反應條件
以芳基溴/氯/三氟甲磺酸、烷基溴化物作為反應物，10 mol % (bpp)MnCl2/10 mol % NiCl2·dme/iPrQ作為催化劑體系，以100 mM KPF6作為電解液，室溫DMF溶劑中進行反應。以Zn作為陽極、Ni作為陰極，3 mA恆電流模式進行電催化。
圖4.芳基溴化物兼容性
分別考察芳基溴化物、芳基氯化物、芳基三氟甲磺酸原料的兼容性。對於芳基溴化物，叔丁基溴、一系列富電子/缺電子溴化物都具有較好的產率（5-11，70-85 %）。溫和的電催化反應對於三級烷基溴化物親電試劑的正常反應非常重要，因為在更高的溫度或者還原性更高的條件中三級烷基溴化物容易發生氫脫鹵化副反應。含有張力環的烷基溴化物分子能夠兼容（17-23），吲哚（24）、吡啶修飾的乙酰胺（26）、溴乙烯（27）、四氫吡喃（28）等結構同樣兼容；
圖5.芳基氯化物兼容性
對於芳基氯化物底物，發現三級烷基溴化物和芳基氯化物能夠以比較好的產率反應（29-31，20），二級烷基溴化物與芳基氯化物同樣能夠偶聯反應（32-38）；
圖6.芳基/烯烴三氟甲磺酸兼容性
對於芳基三氟甲磺酸，發現芳基三氟甲磺酸（39和40）能夠實現高反應產率，烯基三氟甲磺酸能夠與烷基溴化物（42-44）、三級烷基溴化物（45，48）反應。當與非環狀酮（46）、醛（47）反應，能夠直接合成高度官能團化修飾的烯烴、二烯烴。烯烴三氟甲磺酸能夠與高度官能團化修飾的天然產物分子反應（48-51）。
參考文獻及原文鏈接
Taylor B. Hamby, Matthew J. LaLama, Christo S. Sevov*, Controlling Ni redox states by dynamic ligand exchange for electroreductive Csp3–Csp2coupling, Science, 376 (6591), 2022
DOI: 10.1126/science.abo0039
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abo0039
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