文獻精選 - Ni催化Science－鑽石舞台

▲第一作者：Taylor B. Hamby

通訊作者：Christo S. Sevov

通訊單位：美國俄亥俄州立大學

DOI: 10.1126/science.abo0039

背景介紹

交叉偶聯催化碳碳鍵的形成徹底改變了藥物合成。儘管如此，原始反應的一個缺點是需要提前激活其中一個耦合夥伴。其中，芳基和烷基親電試劑的交叉親電偶聯(XEC)反應非常吸引人，但僅限於特定的底物類別。

本文亮點

1. 本文報道了不相容的親電試劑的電還原XEC，包括叔烷基溴、芳基氯化物和芳基/乙烯基三氟化物。

2. 反應依賴於通過1e-過程選擇性地與烷基溴反應的電化學活性絡合物和通過2e-過程選擇性地與芳基親電試劑反應的電化學活性Ni0(膦)絡合物的合併。獲取Ni0(磷化氫)中間體是該策略的關鍵，但往往具有挑戰性。

3. 該溫和的方法適用於包括天然產物和藥物在內的一系列底物的烷基化。

圖文解析

C(sp2)-C(sp3) XEC的背景

圖1A是前期電化學XEC（eXEC）方面的工作，其中芳基溴化物和一級或二級烷基溴化物的偶聯反應通常是定量的，而三級烷基溴化物的偶聯反應不能形成任何交叉產物；芳基碘化物/溴化+1級和2級烷基溴(圖1B，左下，深藍色)的XEC可以在多種催化劑下可靠地高收率地進行，相反，3°烷基溴或富e芳基溴的反應，則具有挑戰性(圖1B，淺紅色和淺藍色)；作者假設XEC僅限於在NiⅠ上反應速度相當的親電分子，而在NiⅠ上反應極其活躍(3個烷基鹵化物)或不反應(Ar-Cl/OTf)的親電分子是不相容的偶聯體(圖1C)。

在一定條件下，Ni(膦)配合物的電化學活性較差，可以逃避在Ni上的電化學事件，並可能促進Ni0/II優先激活芳基而不是烷基親電試劑。此外，電化學活性(吡啶)鎳配合物在電還原過程中通過互補1e反應生成烷基自由基。因此，一個親電試劑的激活與另一個親電試劑的激活解耦(圖1D)。

▲圖1 C(sp2)-C(sp3) XEC的背景、限制和設計

反應模型確認

最初的研究試圖通過靶向3°烷基溴的XEC反應來建立雙催化劑方法的可行性。反應在高Ni負載(30 mol%)下進行，一鍋兩步反應順序如圖2所示。在該反應條件下，親電試劑的相對反應性與傳統的XEC反應相比，後者優先消耗烷基鹵化物而不是芳基鹵化物。

▲圖2 雙XEC催化劑組合的確認

機理研究

反應由(bpp)NiBr2(1)的電還原引發，隨後是快速的配體交換，伴隨有還原形成穩定的Ni0(膦)(2)。這種膦配合物在操作電位(陰極= 1.5 V)下是無電化學活性的，不像Ni(吡啶)配合物那樣適合形成NiⅠ中間體。相反，即使在高活性烷基溴存在的情況下，2也能與芳基親電試劑進行快速的2e氧化加成，形成3。被電還原活化取代或與MnII弱結合的bpp配體隨後在第二次配體交換反應中與芳基配合物3配位形成4。這個配基結合事件是一個關鍵步驟，因為產物的形成只發生在bpp連接的芳基配合物4上。

▲圖3機理研究

底物拓展

機理研究表明，XEC原則上可以與任何容易被Ni0(磷化氫)激活的芳基親電試劑進行。因此，我們針對廣泛可用但以前不兼容的親電試劑的反應：3°烷基溴化物、芳基氯化物和芳基/三氟乙烯酯（圖4）。這種溫和的方法與較複雜的易異構化的烷基親電試劑、含有應變環的烷基溴均能實現高收率產物；與未受保護的吲哚、吡啶取代乙酰酰胺、溴乙烯和取代四氫吡喃兼容。總之，3°烷基溴和芳基溴的偶聯反應是穩健的和高度可靠的。而且，3種烷基溴和芳基氯化物反應的產物均獲得了較好的收率；最後，作者將此方法擴展到芳基和三氟乙烯的反應，也有不錯的收率。