在國內創新藥均無國際市場銷售能力的時候，國內創新藥國際化的方式只有4種，就美國市場而言，目前僅剩下在本地開設獨立的臨床試驗、以包含本地的國際多中心臨床試驗MRCT這2種成本高昂的方式了。
遵循ICH規則是國際化唯一路徑
20世紀80年代，歐共體為了提升自身在國際上的話語權，一直在探討的政治及經濟聯盟，試圖將歐洲各國發展為「歐洲統一大市場」，在醫藥領域，為了朝着發展「統一大市場」的方向發展，率先提出了協調各區域藥品監管。
與此同時，20世紀80年代的美國正在爆發一種全新的「瘟疫」——艾滋病，自1981年美國CDC首次發現艾滋病的短短3年，僅報道的病例便達到了3064例，其中死亡1292例，當時的醫務人員對這種恐怖的疾病束手無策，在越來越多絕望艾滋病患者死亡病例的壓迫下，FDA弗蘭克·楊局長在1987年推出了快速通道，允許放寬如艾滋病、腫瘤等危及生命疾病的試驗藥物審核限制，艾滋病患者能夠合法合規的嘗試臨床藥物，這是美國FDA首次為了無藥可用的患者放寬監管要求。
在1989年WHO 藥品監管當局會議（ICDRA）上，美國FDA帶着可以為無藥可用的患者可放寬監管要求的理念與各地區監管機構和行業協會共同構想出ICH，1990年ICH正式成立，其使命是為了全球製藥企業以最節省資源的方式開發、註冊和維護安全、有效和高質量的藥物，共同協商監管藥品質量、安全及有效性三大方面，而藥品監管的根本就是在風險和收益之間進行權衡，清楚ICH的「E5 Ethnic Factors/種族因素」指南規則，就能知道在滿足特定條件下，可以用更低的成本進入國際市場。
藥物的臨床是以少量數據模擬真實世界的情況，因此在臨床試驗過程中的方法必須合理才能被廣泛認可，而人類主要分為白種人、黃種人、黑種人、棕種人，藥品在黃種人身上有效不一定在白種人身上有效，所以各地對於國外臨床試驗數據都比較謹慎，為此ICH E5裡面專門提到「Bridging Study/橋接研究」。
橋接研究是在新地區進行的補充研究，提供新地區的安全性、有效性、劑量和給藥方案的藥效學或臨床數據，企業沒有必要在新地區重複進行藥物的全部臨床研發過程，可以全部或部分的接受國外臨床研究數據，以支持藥物在新地區的註冊審批，橋接研究實際上是種因無藥可用患者而出現的寬監管產物，通過橋接研究進入新市場成本及風險更低，以此鼓勵未滿足臨床需求的藥品研發。
理論上來說在A地完成I、II、III期臨床後，只要做個簡單的橋接研究，是可以在B地註冊審批上市的，前提是B地認為A地數據是足以代表B地的情況，就美國市場而言，藥企是可以通過與美國FDA協商討論這9大基本問題後，通過橋接研究申請上市。
橋接研究誕生於幾十年前的ICH，在2017年才加入ICH的中國卻非常普遍……
默沙東9價HPV疫苗在2015年5月7日遞交臨床申請，從遞交申請到獲得上市批准總共歷時1095天，而從遞交上市申請到獲得批覆只用了8天，創下歷史最快速度，其中最重要的原因之一就是橋接研究的佐證。
當時疫苗有效性的終點指標是發生癌症或者出現宮頸上皮內2級以上瘤變，但從感染HPV到發生瘤變形成惡性腫瘤，可能需要10-20年，若使用這種標準，疫苗臨床總耗時極其長，HPV9也難以快速在國內獲批，橋接試驗是最理想的選擇。
在收到九價HPV疫苗進口註冊申請後，監管部門將其納入優先審評程序，多次就產品在境外臨床數據及上市後安全監測情況與企業溝通交流，並基於之前四價HPV疫苗獲批數據的基礎，有條件接受境外臨床試驗數據，與境外臨床數據相橋接，在最短時間內，有條件批准了產品的進口註冊。
藥審中心生物製品臨床部審評員邵傑表示，有條件審批關注了臨床試驗對象的人種差異。境外臨床試驗研究數據顯示，九價HPV疫苗臨床試驗有2000餘例的亞裔人群，分布於中國香港、中國台灣、日本、韓國等。將納入臨床試驗的中國香港、中國台灣人群單獨分析，發現與全球人群的結果是一致的，這是將進口九價HPV疫苗納入有條件批准的基礎。
雖然國內很普遍，但ICH的主要成員FDA對橋接研究的認可度在逐漸降低……
信達生物告訴大家，以單一非本地數據申報方式是走不通的，而和黃醫藥也告訴大家，低成本的通過非本地試驗結合本地橋接申報也走不通了，目前國際多中心MRCT申報幾乎是唯一可選的方式了。
百濟神州全球研發負責人汪來曾表示，2018年底百濟神州啟動澤布替尼頭對頭伊布替尼的ALPINE研究，伊布替尼當時在美國對慢性淋巴細胞白血病的治療費用大約在12萬美元/年，且入組的患者中，300多名是使用伊布替尼的患者，許多患者需要用藥幾年，買藥的費用加上臨床本身的費用十分巨大。
註：百濟神州BTK抑制劑澤布替尼MCL適應症是根據中國開展的單臂Ⅱ期臨床研究BGB-3111-206和澳大利亞開展的全球Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗BGB-3111-AU-003獲批的，上市後仍在進行的III期試驗是國際多中心
方式1在新進入市場中開設本地獨立臨床試驗進行申報是最穩妥但成本也是最高的方式，在本地開設獨立的臨床試驗需要有足夠多的本地臨床資源，而國內創新藥企業仍處於探索國際化階段，暫未有企業以該方式進行申報。
方式2通過包含海外市場本地的國際多中心臨床試驗MRCT申報是目前最具性價比的方式，這能夠同時進軍多個區域的市場，並且迅速招募到足夠受試者，但對管理能力以及方案設計的考驗要求較高，要熟悉ICH成員國的監管規則，也要跟監管方充分溝通，必須要滿足申報地監管方的人種多樣性要求，避免監管部門認為其代表性不足而拒絕。
在藥物研發全球化的的背景下，不同區域和國家監管機構能夠接受多區域臨床試驗（Multi-Regional Clinical Trials, MRCT） 數據作為支持藥物（醫藥產品）批准上市的主要證據來源已經變得很重要，為了形成統一的監管觀點，ICH在2017年推出了多區域臨床試驗計劃與設計的一般原則，即E17指導原則。
2017年，ICH 提供了額外的指導文件 E17, 討論了使用MRCTs的並行全球註冊策略。E17 建立在 E5 的原則基礎上，反映了一個正在形成的共識，即國際多中心試驗優於單一國家試驗。MRCTs更有效的促進了藥物開發,避免重複，允許更早創新,加強基礎設施建設，儘早建立新的治療標準可能會影響後續藥物開發。
歷史上，亞洲國家在MRCTs中幾乎沒有參與，亞洲國家主要是依賴在MRCTs完成後進行橋接試驗，FDA認為這不利於亞洲國家的患者，FDA非常鼓勵中國的患者參與多區域臨床試驗。
方式3非本地試驗結合本地橋接通道已逐漸關閉，即便和黃醫藥索凡替尼屬於未滿足臨床需求的藥品，不僅得到孤兒藥資格，也獲得了快速通道資格，並且也曾經跟FDA達成一致，但最終結果卻是仍然要納入更多美國患者，畢竟FDA從來沒有說明要有多少比例人群必須是美國人群，正因如此才能改變標準，才令市場大跌眼鏡，這足以說明非本地試驗結合本地橋接通道已經關閉。
2022年2月6日FDA腫瘤卓越中心主任Rick Pazdur醫學博士曾表示，過去的幾十年，接受橋接試驗而不強制要求額外的對照試驗來確定安全性和有效性的審批靈活性通常應用在被證明是合理的幾乎沒有其他選擇、通常都滿足了未滿足的醫療需要，
2022年3月4日和黃醫藥的業績交流會上，其首席科技官蘇慰國表示對索凡替尼在美國的審批進程充滿信心，和黃醫藥上市失利後的交流會中也表示，遞交申報前公司曾與FDA達成一致，但今年FDA根據對全局腫瘤藥物的了解，一直在改變標準。
方式3失敗：2022年5月2日和黃醫藥發布公告表示FDA認為當前基於兩項成功的中國III期研究以及一項美國橋接研究的數據包尚不足以支持藥品現時於美國獲批，需要納入更多代表美國患者人群的國際多中心臨床試驗（MRCT）來支持美國獲批。
方式4以單一非本地數據申報被嚴厲批評，基本可以說完全關閉，信達生物案例表明FDA已拒絕了非本地試驗數據進行申報上市。
方式4失敗：2021年12月14日FDA腫瘤卓越中心主任Rick Pazdur醫學博士明確表示，依賴來自單個國家（例如中國）的患者數據的新藥申請存在問題，與美國為增加臨床試驗患者多樣性所做的努力背道而馳，而多樣性是至關重要的，FDA也表示需要努力遏制這個現象。
2022年是國際化全面啟航之年，目前傳奇生物、信達生物、萬春醫藥、和黃醫藥、君實生物已經參與考試，其中傳奇生物滿分錄取，而信達生物、萬春醫藥、和黃醫藥被FDA判為不及格。
君實生物尚未打分，雖然與和黃醫藥一樣屬於未被滿足臨床需求，也被FDA指出現有的臨床數據可以支持申報，但能否獲批也尚不可知，畢竟孤兒藥、加速審批、優先審評、快速通道、突破性療法並不是免死金牌，即便突破性療法認定的藥物上市成功率也僅50%左右。
2022年過將半，今年還有百濟神州PD-1替雷利珠單抗二線食管鱗癌適應症將於2022年7月再次參加考試，而在2021年5月向FDA遞交PD-1派安普利單抗的康方生物尚未公布預期審評決定日期，但市場預期預計是2022年/2023年左右，也有望2022年一同參加考試。
創新藥企業不僅在資本市場的大跌，也遇到了疫情阻力，尚不清楚FDA何時能夠現場核查，雖然信達生物、萬春醫藥、和黃醫藥進軍美國市場受阻，但路遙且曲，大家都處在最開始的起跑線，在都無國際銷售能力的情況下，只有真正具有研發能力的藥企才能勝出。
俄羅斯工程院外籍院士、昆翎醫藥聯合創始人張丹博士曾向財經網解釋道，「現場檢查是必須的，FDA會特別關注整個生產線的管理系統，另外還有可能與相關人士進行現場溝通交流，這是僅通過視頻無法做到的，君實生物所面臨的挑戰，並不是因為臨床試驗設計中入組病人是否具有代表性，而是工業生產方面質量控制的要求。而且由於疫情原因，沒有辦法配合美國FDA進行現場檢查，但這並非是不能解決的。」
張華考上了北京大學，李萍進了中等技術學校，小明在百貨公司當售貨員，有人是張華，有人是李萍，有人是小明，大家都有美好的未來……
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