新康界 - 4款已獲批！2022十大最期待新藥－鑽石舞台

FiercePharma根據Evaluate Pharma的報告《Evaluate Vantage 2022 Preview》，分析了2022年最令人期待的十大將上市新藥。截至2022年5月14日，已有4款獲得批准，1款因療效證據不充分被拒絕批准。這10款新藥中有4個小分子，3個單抗，1個細胞療法，1個RNAi療法，1個多肽，適應症包括阿爾茲海默病、非小細胞肺癌、糖尿病等。根據預測，這十款新藥在2026年的銷售總額預計將達到269億美元，其中禮來的Aβ單抗預測銷售額最高，可達60億美元。

作者|betaloc

Donanemab

由禮來開發，是一款靶向沉積Aβ特定形式斑塊(N端第3位焦穀氨酸化，簡稱N3pG-Aβ)的人源化IgG1單抗，可減少新斑塊生成、幫助清除現有沉積斑塊。2013年即進入I期臨床研究，2021年5月，其二期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ結果發布在新英格蘭醫學雜誌，數據顯示使用Donanemab可以延緩患者認知和日常生活能力衰退的速度，治療組綜合性阿爾茨海默病評估量表(iADRS)的得分下降了6.86分，安慰劑組的得分下降了10.06分，具有統計學顯著差異。

同類藥物Aducanumab由渤健開發，於2021年6月獲得FDA批准，但過程頗具爭議，FDA諮詢委員會投出了10:1的反對意見拒絕批准，其年治療費用為28200美元，但在2022一季度的銷售額僅為280萬美元。

雖然Aducanumab的表現略顯慘澹，但禮來和Evercore ISI的分析師均對Donanemab保持樂觀，因為頭對頭臨床數據顯示Donanemab能比Aducanumab更有效的降低沉積Aβ的濃度。禮來目前已提交Donanemab的加速批准申請，並在滾動提交臨床數據，如果FDA審批順利，預計Donanemab將在今年底推向市場，並將在2023年之前獲得驗證性臨床試驗結果，會比渤健早3年，這都將為禮來帶來較大的市場優勢，根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達60億美元。

Tirzepatide

由禮來開發，是一個含有39個氨基酸的多肽，用於治療II型糖尿病和肥胖，可同時激動胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）受體，促進葡萄糖依賴的胰島素分泌，降低血糖，恢復胰島β細胞對GIP的反應性，降低胰高血糖素水平並延緩胃排空。

2021年6月25日，Tirzepatide與諾和諾德GLP-1重磅炸彈索馬魯肽(Ozempic)的頭對頭三期臨床試驗數據發表在新英格蘭醫學雜誌， Tirzepatide在降低血糖水平和體重均比索馬魯肽更強效。Ozempic的年銷售額已經達到34億美元左右，根據預測峰值將達到80億美元，因此，禮來也正在全力準備Tirzepatide的商業化，以及向肥胖等適應症拓展。根據禮來4月28日公布的肥胖III期臨床數據，第72周時，Tirzepatide平均減重最高達到22.5% (24kg)，而且15mg高劑量組有63%的患者減重達到20%以上，索馬魯肽STEP臨床數據則顯示患者減重在16.9%~18.2%。2022年5月13日獲FDA批准用於治療II型糖尿病。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達49億美元。

Gantenerumab

和禮來的Donanemab一樣，是一款靶向Aβ的人源化IgG1單抗，可以募集小膠質細胞並激活吞噬作用，降解Aβ斑塊，也是唯一一款採用皮下給藥的Aβ抗體。

Gantenerumab的開發也不那麼順利，2014年12月19日，SCarlet RoAD試驗中期分析數據顯示治療無效，羅氏停止了Gantenerumab給藥。但事後分析顯示Gantenerumab對快速進展的阿爾茲海默患者有療效，2018年試驗重啟，經治療後有一半的患者Aβ濃度低於陽性閾值。2021年10月獲得FDA突破性療法認定，關鍵的GRADUATE III期臨床正在進行中，預計將在2022年下半年完成，如果羅氏提交加速批准申請該藥物將大概率在今年獲批。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達25億美元。

Deucravacitinib

由BMS開發，是第一款選擇性作用於TYK2 JH2結構域的JAK抑制劑，可抑制IL-23, IFN α和 IL-12的信號轉導，將可用於治療系統性紅斑狼瘡、銀屑病等自身免疫性疾病。

銀屑病的II期臨床試驗數據顯示，與安慰劑和陽性對照相比，Deucravacitinib在PASI 75和sPGA 0/1評估的皮膚症狀清除率、生活質量指標等方面均表現明顯改善。患者響應率為69%，明顯優於同為小分子口服藥的重磅炸彈Otezla，接近IL-12/23單抗Stelara和藥王Humira。但TYK2為JAK激酶的亞家族之一，FDA不排除將要求Deucravacitinib添加黑框警告。雖然Deucravacitinib為TYK2的變構抑制劑，與所有獲批的JAK抑制劑作用機制均不同，且未在臨床試驗中發現患者癌症和心臟病風險增加，但BMS仍需要進行大規模的上市後研究來使其安全性變得更有說服力。目前BMS已提交Deucravacitinib的NDA，PDUFA日期為2022年9月10日。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達24億美元。

Bardoxolone

由Reata Pharma公司開發，是第一款作用於Nrf2靶點的Alport相關慢性腎病療法。可以選擇性地結合細胞骨架相關蛋白1（Keap1），穩定核轉錄因子E2相關因子2（Nrf2）並提高其在細胞核中的活性，抑制炎症相關通路，降低線粒體氧化應激水平，從而提高腎小球濾過率，延緩慢性腎病（CKD）進展。

Bardoxolone在III期CARDINAL註冊試驗中達到了其主要和關鍵次要目標，但FDA諮詢委員認為使用腎小球濾過率作為臨床試驗的主要指標，不如其他指標更能證實療效，因此質疑該藥物並不能延緩CKD的進展，以13:0的投票反對批准Bardoxolone，FDA也在2月25日拒絕批准Bardoxolone。但Reata仍未放棄，表示將與FDA保持合作，繼續推動Bardoxolone治療Alport綜合徵的臨床項目。

Tezepelumab

Tezspire由安進和阿斯利康共同開發，是第一款在廣泛嚴重哮喘患者群體中能夠持續顯著減少病情加重的單克隆抗體。通過結合胸腺間質淋巴細胞生成素（TSLP），Tezepelumab可以阻止TSLP與其受體複合物的相互作用，並抑制多種下游炎症通路，從而減少哮喘的加重率。

該藥PATHFINDER臨床和關鍵性3期NAVIGATOR臨床試驗的結果證實：在廣泛的嚴重不受控哮喘患者中，與安慰劑相比，Tezepelumab使哮喘年加重率（AAER）顯示出統計學上顯著和臨床意義的降低。基於該陽性結果，安進於2021年5月10日向FDA遞交了BLA，並於2021 年12 月17 日獲得批准，作為一種附加維持療法，用於治療年齡≥12歲的嚴重哮喘兒科患者和成人患者。根據目前的臨床數據，Tezepelumab已在多種嚴重肺部疾病顯示出療效，分析師認為其將有機會對賽諾菲的重磅炸彈Dupixent（達必妥）的統治地位發起挑戰。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達20億美元。

Vutrisiran

由Alnylam公司開發，是一款皮下注射RNAi療法，用於治療遺傳性和野生型轉甲狀腺素蛋白澱粉樣變性(ATTR)。Vutrisiran能夠靶向並沉默轉甲狀腺素蛋白的mRNA，阻斷野生型和突變型轉甲狀腺素蛋白的翻譯。可幫助減少轉甲狀腺素澱粉樣蛋白在組織中的沉積，促進組織中沉積的澱粉樣蛋白清除，並潛在地恢復這些組織的功能。

相比於Alnylam公司2018年獲批的Patisiran(同樣是用於治療ATTR的siRNA)，Vutrisiran使用了GalNAc遞送技術，提高了RNAi的效力和代謝穩定性，降低了給藥頻率，Patisiran需要每3周靜脈注射給藥一次而Vutrisiran只需要每3個月皮下注射給藥一次。

在III期HELIOS-A臨床研究中，Vutrisiran的數據優於早期Patisiran臨床試驗安慰劑對照，在第18個月時，患者修正的神經病變損傷評分(mNIS+7)相較基線減小了0.46分，而對照組則增加了28.09分，顯示出較高的臨床獲益，此外，生活質量、步態速度、營養狀況和整體殘疾等多種測量結果均顯示出顯著的統計學改善。

Vutrisiran已於2021年4月向FDA遞交了NDA，FDA將PDUFA日期從今年4月14日延長三個月至7月14日，以對第三方包裝和標籤進行檢查。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達18億美元。

Mavacamten

由BMS開發，是FDA批准的第一款心肌肌球蛋白小分子變構調節劑，可抑制肌鈣-肌球蛋白結合，阻止肌橋形成，從而改善肥厚型心肌病患者（HCM）的心肌收縮功能亢進，進而改善心肌舒張功能和患者的臨床結局。

III期EXPLORER-HCM臨床數據顯示，36.6%使用Mavacamten的患者在30 周后在耗氧量和心臟功能方面明顯改善，而安慰劑組為 17.2%，而且臨床獲益可持續近一年。VALOR-HCM臨床數據顯示，將Mavacamten增加到最大耐受劑量的藥物治療可減少手術或介入室間隔心肌切除術的需求。相比傳統藥物（如β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑等）明顯優效，可改變HCM的自然進程。FDA於2022年4月29日批准Mavacamten用於HCM的治療， Evaluate Pharma預測其2026年銷售額可達17億美元，將能幫助BMS應對百億單品Eliquis即將到來的專利懸崖。

Cita-cel（西達基奧侖賽）

由傳奇生物開發，是一款靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，包含一個4-1BB共刺激結構域，及兩個靶向BCMA的抗體結構域，用於治療多發性骨髓瘤。

2020年12月，西達基奧侖賽開始向FDA滾動提交BLA，最終於2022年2月28日獲批用於多發性骨髓瘤的治療。FDA此次批准是基於關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果。根據2021年在第63屆ASH年會上發布的CARTITUDE-1最新數據，在對97名復發或難治性多發性骨髓瘤患者進行近兩年的隨訪中，總體緩解率為98%，嚴格意義上的完全緩解率為83%，兩年無進展生存率和總生存率分別為61%和74%，有Best in class潛力。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達17億美元。

Adgrasib

由Mirati公司開發，是一款高選擇性的KRAS G12C抑制劑，可與KRAS G12C蛋白的半胱氨酸殘基共價結合，保持KRAS蛋白與GDP結合的失活構象，阻斷致癌信號傳導，抑制腫瘤細胞的增殖，用於攜帶KRAS G12C突變的NSCLC治療。

根據KRYSTAL-1臨床II期註冊臨床隊列數據，在曾接受過前線治療（包括免疫療法和化療）的 KRAS G12C突變晚期NSCLC患者中，中位隨訪9個月時 Adagrasib 的ORR為 43%， DCR為 80%。基於此數據，Mirati遞交了NDA，PDUFA日期為今年12月14日。

Adagrasib和安進的同類藥物Sotorasib幾乎同時啟動臨床開發，但Sotorasib進度更快，在去年6月獲批上市，為了趕超Sotorasib，Adagrasib也在加速開拓結直腸癌、胰腺癌等其他適應症，目前在結直腸癌患者已表現出比Sotorasib更佳的臨床獲益。根據Evaluate Pharma預測，其2026年銷售額可達17億美元。

主要參考文獻

[1] https://www.fiercepharma.com/special-report/10-most-anticipated-drug-launches-2022

[2] Mintun MA et al. Donanemab in Early Alzheimer'sDisease. N Engl J Med. 2021 May 6;384(18):1691-1704.

[3] https://www.alzforum.org/therapeutics/donanemab

[4] https://www.roche.com/

[5] https://www.alzforum.org/therapeutics/gantenerumab

[6] Wrobleski ST et al. Highly Selective Inhibitionof Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the Treatment of Autoimmune Diseases: Discoveryof the Allosteric Inhibitor BMS-986165. J Med Chem. 2019 Oct24;62(20):8973-8995.

[7] https://www.reatapharma.com/

[8] https://www.alnylam.com/

[9] Spertus JA et al. Mavacamten for treatment ofsymptomatic obstructive hypertrophic cardiomyopathy (EXPLORER-HCM): healthstatus analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3trial. Lancet. 2021 Jun 26;397(10293):2467-2475.

[10] https://www.mirati.com/