1949年新中國建立後，我國衛生健康事業在一窮二白的基礎上逐步發展壯大，人民醫療健康水平不斷提升。我國科學工作者和醫務人員獨立自主、自力更生，闖過了無數異乎尋常的難關，在生物醫學領域取得了多項世界矚目的重大成果。這些成果彰顯了新中國醫學的智慧和力量，挽救了成千上萬人的生命，改寫了中國乃至世界的醫學史，為世界醫學進步作出了重大貢獻。我們推出系列專題，向您講述這些成果背後的故事，一同體驗強大的新中國醫學力量。
在回顧20世紀中國學者對世界醫學的貢獻時，不得不提到我國學者在攻克急性早幼粒細胞白血病（APL）中的功績。
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APL
急性早幼粒細胞白血病又名急性髓細胞白血病M3型（AML-M3），曾經是最致命的白血病類型之一。在20世紀70年代，該病的主流治療方案是蒽環類藥物聯合阿糖胞苷化療，然而，由於該方案會增加嚴重出血風險，患者5年無病生存（DFS）率僅30%。
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急性早幼粒細胞白血病治療狀況的改觀，得益於上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院上海血液學研究所提出的全反式維甲酸（ATRA）和三氧化二砷（ATO）聯合靶向治療方案。
該方案的應用使急性早幼粒細胞白血病的5年DFS率升至90%以上，基本達到治癒標準；同時，還從分子機制上揭示了全反式維甲酸和三氧化二砷是如何分別作用於急性早幼粒細胞白血病誘發因子——原癌蛋白PML/RARα，將白血病細胞誘導分化和凋亡，從而達到疾病治療目的。
研究結果發表後，該方案被國際上命名為「上海方案」，並推廣至全球，讓急性早幼粒細胞白血病患者得以獲益。
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2013年，全反式維甲酸聯合三氧化二砷方案成為美國國立綜合癌症網絡（NCCN）指南以及歐洲指南推薦的急性早幼粒細胞白血病標準治療方案，也被國際公認為急性早幼粒細胞白血病一線治療最佳方案。
2016年12月5日，美國血液學會（ASH）為陳竺教授等頒發了歐尼斯特·博特勒獎，ASH會議的新聞日報（News Daily）更是讚譽這一工作是「實驗桌到臨床轉化醫學概念的遺產和框架性成果」。
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當我們讚嘆這一成就時，誰能想到上海方案中的關鍵成分——三氧化二砷和全反式維甲酸兩種藥物分別於祖國南北的同一時期被發現？
讓我們打開塵封的往事，回顧「上海方案」的傳奇發現史。
一、北國方劑，砒霜「脫胎換骨」
1971年，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院張亭棟作為腫瘤防治辦公室專家組組長在調研中獲悉，中醫有一由砒霜、蟾蜍、輕粉配製成的偏方，能使腫瘤患者症狀得以明顯改善，該藥方後被藥劑師改良為經肌肉注射的針劑，並根據研發日期，命名為「713注射液」。張亭棟深入一線，對患者病情進行一一核實，發現「713注射液」確有奇效，在宮頸癌、肝癌、食道癌等患者中均能帶來症狀緩解。
在調研歸來後，張亭棟等開始對「713注射液」成分進一步探索研究。結果顯示，其中主要有效成分來自砒霜，而輕粉和蟾酥則會引起腎臟毒性及升高血壓等副作用，並無明顯治療效果。
在藥劑師韓太雲的配合和幫助下，張亭棟課題組將其精製成三氧化二砷與氯化亞汞含量100∶1的肌肉與靜脈注射液，即「癌靈注射液」。由於70年代初，抗腫瘤藥物選擇有限，「癌靈注射液」被廣泛用於治療各種惡性腫瘤。
在臨床治療中，張亭棟等發現「癌靈注射液」對白血病患者更為有效。然而，進一步探索顯示，該藥在總體白血病患者中的療效並不穩定，因此，「癌靈注射液」在白血病不同亞型中的探索就此展開。
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首先，「癌靈注射液」被應用於慢性粒細胞性白血病。1973年，張亭棟等發表了「癌靈注射液治療6例白血病初步臨床觀察」的文章*，這是國際上最早臨床應用「癌靈注射液」（後更名為「癌靈一號」）的文章。
《黑龍江醫藥》1973年刊館藏地：北校園中文過刊庫(后座七樓)
*張亭棟,張鵬飛,王守仁,韓太雲.「癌靈注射液」治療6例白血病初步臨床觀察[J].黑龍江醫藥,1973(03):66-67
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隨後，該藥又被應用於急性粒細胞性白血病。1979年，張亭棟等人發表題為「癌靈一號注射液與辨證論治治療急性粒細胞型白血病」的文章*，該文明確提出「癌靈一號」的有效成分為三氧化二砷，文中還提到，「初步體會對早幼粒型效果最好」。
《黑龍江醫藥》1979年刊館藏地：北校園中文過刊庫(后座七樓)
* 張亭棟,榮福祥.癌靈一號注射液與辨證論治治療急性粒細胞型白血病[J].黑龍江醫藥,1979(04):7-11
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1991年，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院孫鴻德等對長期存活的急性早幼粒細胞白血病患者進行了隨訪，並總結了「癌靈一號」結合中醫辨證論治治療16例急性早幼粒細胞白血病患者的治療結果*。該文明確指出「癌靈一號」治療白血病的有效亞型是急性早幼粒，標誌着「癌靈一號」最佳適用人群的確定。
《中國中西醫結合雜誌》1992年館藏地：東校園地下書庫
*孫鴻德,馬玲,胡曉晨,張亭棟.癌靈Ⅰ號結合中醫辨證治療急性早幼粒細胞白血病32例[J].中國中西醫結合雜誌, 1992, 12(03): 170-171.
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1996年，哈爾濱醫科大學附屬第一醫院發文，首次將三氧化二砷同急性早幼粒細胞白血病聯繫在一起，證明有效率達90%*。3年後，由哈爾濱醫科大學衍生公司提純的亞砷酸注射液，獲得國家發明專利。
《中華血液學雜誌》1996年館藏地：北校園中文過刊庫(前座)
張鵬,王樹葉,胡龍虎，等. 三氧化二砷注射液治療72例急性早幼粒細胞白血病[J]. 中華血液學雜誌,1996, 17(02): 58-60
二、南國探索，「維甲酸」顯神威
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上世紀70年代末，遠在哈爾濱2000公里以外的上海瑞金醫院血液科也邁出了科研探索之路。1978年，時任病理生理教研室主任的王振義從外文雜誌中了解到了「誘導分化」治療腫瘤的大膽設想，遂將其定位為白血病治療的主攻方向。
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1983年，王振義獲悉美國用維甲酸類藥物誘導分化了腫瘤細胞，將一種名叫13-順維甲酸的藥物用於急性早幼粒細胞白血病，獲得了對個別患者有效的成果。
1986年，瑞金醫院收治了一名年僅5歲的晚期急性早幼粒細胞白血病患兒。由於出血嚴重，患兒家屬已近乎絕望。王振義力排眾議，大膽採用了全反式維甲酸。奇蹟出現了，7天後，患兒症狀明顯好轉，1個月後甚至達到了完全緩解，至今患者依然在健康生活。該治療是世界公認的，通過誘導分化理論讓癌細胞「改惡從善」的首個成功案例。
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為了臨床實踐的推廣，王振義開始在上海各大醫院徵集急性早幼粒細胞白血病患者，有人接受，也有人拒絕。最終，有24個患者接受了該藥的使用，結果不負眾望，該藥對每個患者均有效。
根據臨床結果，王振義撰寫論文，投給《血液》(Blood)雜誌。然而，國外編輯並不相信中國藥物能夠取得這麼好的療效。
幸運的是，其間王振義的兩名學生陳竺、陳賽娟正在法國深造，他們將該藥在當地醫院應用並再次驗證了療效。最終，該文經兩個國際權威審定通過並刊發*。這一全新藥物療法在世界引起了轟動效應。
Blood1988年刊館藏地：北校園圖書館后座八樓外文過刊庫
*Huang ME, Ye YC, Chen SR, Chai JR, Lu JX, Zhoa L, Gu LJ,Wang ZY. Use of all-trans retinoic acid in the treatment of acute promyelocytic leukemia[J]. Blood. 1988, 72(2): 567-72
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1988年，該論文獲年度最佳被引證論文獎，並在2000年美國出版的《20世紀具有標誌性的血液學論文》一書中，被列為全球百年最具影響力的代表論文之一。
1989年，陳賽娟、陳竺從法國獲博士學位學成歸來，他們馬不停蹄，繼續沿着老師王振義的腳步，從分子機制層面開始研究白血病的發病原理。
1991年，陳賽娟課題組在國際上首先發現了急性早幼粒細胞白血病變異型染色體易位t（11；17）（q23；q21），繼而克隆了11號染色體的PLZF基因以及PLZF-RAR融合基因，實現了我國人類致病新基因克隆領域上零的突破。
這也意味着科學家已經從基因層面破解了急性早幼粒細胞白血病的致病機理，為靶向治療方法奠定了堅實的基礎。
三、南北合作，「上海方案」誕生
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1994年，上海的專家和哈爾濱專家聯合開展相關研究。經過科學探索，研究者們發現，三氧化二砷通過靶向急性早幼粒細胞白血病癌細胞的蛋白，誘導癌細胞分化和凋亡的雙重藥理學機制。
1996年《血液學》（Blood）發表了上海血液學研究所與哈爾濱醫科大學合作撰寫的論文，該文首次報道了三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病的治療機制，從分子水平上奠定了三氧化二砷治療白血病的理論基礎，這是繼全反式維甲酸之後，中國學者在血液學研究領域的又一次重大突破，該文被blood評價為創造性的論著。
Blood1996年刊館藏地：
北校園圖書館后座八樓外文過刊庫
*Chen GQ, Zhu J, Shi XG, et al. In vitro studies on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxide (As2O3) in the treatment of acute promyelocytic leukemia: As2O3 induces NB4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2 expression and modulation of PML-RAR alpha/PML proteins[J]. Blood, 1996, 88(3):1052-61
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1995年，三氧化二砷治療全反式維甲酸聯合化療後復發急性早幼粒細胞白血病患者的臨床研究起步了，在使用三氧化二砷單藥治療的10例患者中，9例患者完全緩解。與此同時，藥代動力學方面也進一步證明了該治療方案的安全性。
在基礎研究和臨床實踐的雙重驗證下，1999年8月，我國國家食品藥品監督管理總局批准三氧化二砷用於治療急性早幼粒細胞白血病。
2000年9月，美國食品與藥物管理局（FDA）亦批准了三氧化二砷的臨床使用。然而，臨床數據表明，三氧化二砷單藥治療同樣只能讓部分患者獲得長期生存，15%的患者會再次復發。
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1994～1998年間，5例同時接受三氧化二砷和全反式維甲酸治療的患者均獲得了完全緩解，該現象讓研究者們為之一振，開始探索三氧化二砷和全反式維甲酸兩藥間相互作用及其潛在機制。
在基礎研究的支持下，2000年上海血液學研究所團隊啟動「全反式維甲酸聯合三氧化二砷協同靶向治療初發急性早幼粒細胞白血病」的臨床研究，並於2002年將「雙誘導」方案應用於急性早幼粒細胞白血病患者。結果令人驚喜。
2004、2009年陳竺、陳賽娟等分別在《美國科學院院報》(Proc Natl Acad Sci U S A)報道，急性早幼粒細胞白血病患者CR率和5年DFS率均超過90%*，標誌着該方案成為靶向治療腫瘤的重要突破，更被國際同行譽為「上海方案」。
PNAS2004年,2009年刊館藏地：
北校園圖書館前座外文過刊庫
*Shen ZX, Shi ZZ, Fang J, et al. All-trans retinoic acid/As2O3 combination yields a high quality remission and survival in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2004 , 101(15): 5328-35
*Hu J, Liu YF, Wu CF, et al. Long-term efficacy and safety of all-trans retinoic acid/arsenic trioxide-based therapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009, 106(9): 3342-7
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在後續研究中，全反式維甲酸和三氧化二砷聯合治療擴大到所有新診斷的急性早幼粒細胞白血病患者。
全國多中心研究證實了「上海方案」治療急性早幼粒細胞白血病的長期有效性，使這一兇險白血病成為第一種基本可以被治癒的急性髓細胞性白血病。
2010年，在臨床研究捷報頻傳時，上海血液病研究所也在《科學》(Science)雜誌發表了三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病分子機制的最新研究成果*，揭示了砷劑治療急性早幼粒細胞白血病的直接作用靶點，讓研究者們信心倍增。
SCIENCE2010年刊館藏地：北校園圖書館后座八樓外文過刊庫
*Zhang XW, Yan XJ, Zhou ZR, et al. Arsenic trioxide controls the fate of the PML-RARalpha oncoprotein by directly binding PML[J]. Science, 2010, 328(5975): 240-3
四、簡化模式，造福患者
科學探索是無止境的，研究者們並未就此止步，而是進一步展開了對該方案簡化治療的可行性探索。2007～2012年，北京大學血液病研究所聯合國內七大血液中心開展臨床研究，將靜脈注射砷劑改為口服給藥，結果顯示，口服給藥與靜脈給藥療效相當。
2013年，北京大學血液病研究所提出「不化療、不輸液、僅用兩種口服藥治療急性早幼粒細胞白血病」模式，並開展小樣本探索。
2014年～2017年，北京大學血液病研究所對口服砷劑和維甲酸治療的患者進行了「家庭治療新模式」擴大樣本研究，發現兩種口服藥物非劣效於傳統靜脈給藥。
目前研究結果表明，這種簡化的家庭治療新模式可以達到＞95%的治癒率，患者醫療費用顯著降低，生活質量得到了明顯提高。
稿件來源：北校園圖書館
撰稿 / 王維佳 古惠瓊
編輯 / 夏茹
初審 / 於沛
審核 / 馮東
審核發布 / 何文平
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