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環結構在生物活性分子中很常見。其中環戊烷和環丁烷是商業藥物分子中廣泛存在的藥效團。同時，氧雜環丁烷由於可以作為環丁基和偕二甲基的等當體，在藥物化學和合成化學中受到越來越多的關注。Carreira和他的同事報道，用3，3-二取代氧雜環烷取代偕二甲基可以帶來有益的物理化學性質，如增加溶解性，改善代謝穩定性和降低親油性等。另外，二氟烷基的引入通常可以改善母體分子的物理、化學和生物學性質。例如，二氟甲基醚基團被用來提高磷酸二酯酶-4抑制劑的代謝穩定性。在這種背景下，環戊烷稠合的偕二氟氧雜環丁烷引起了人們的極大興趣，因為這種類型的環狀體系結合了三個重要結構的優點。然而，這類化合物的高效合成仍然是一個挑戰。目前關於環戊烷稠合偕二氟氧雜環烷的製備的唯一報道是高應變的四環[3.2.0.02,7.04,6]庚烷與難以操作的氣體-氟甲酰的熱[2+2]環化反應(圖1b)。最近，武漢大學的沈曉課題組報道了一個新策略，可以從易得的環丙醇與ɑ-三氟甲基取代烯烴出發，在光催化下，一步高效構建稠合的偕二氟氧雜環丁烷化合物。


圖1: 研究背景與沈曉課題組合成稠合偕二氟氧雜環丁烷的策略

經過一系列條件篩選，作者發現反應在[Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)]PF6催化下，以4-NH2-lutidine(4-NH2-2,6-二甲基吡啶)作為添加劑，在460 nm光照下DCM中反應12 h得到87%收率。並在此條件下對底物進行擴展發現該反應底物適應性良好，C(sp2)-F, C(sp2)-Cl, C(sp2)-Br, C(sp2)-I, C(sp2)-OMe, C(sp2)-OCOR, 和 C(sp3)-OH 等官能團都在該條件下兼容。


圖2: α-三氟甲基取代烯烴底物擴展

隨後作者硅基取代的環丙醇擴展到其它的環丙醇體系。以芳基三元環醇為例，在460 nm條件下全部得到偕二氟烯烴產物，作者認為原因是催化劑的三線態能能量太低不夠激發ketone (ET= 74.0 kcal/mol)。換成365 nm的光源後，可以得到目標產物，證實了這一猜測。另外，以二氟烯烴為底物，在高三線態能的Ir(CF3-pmb)3 (ET= 73.3 kcal/mol)的催化下能發生2+2反應並生成56%二氟環丁醚產物。但是，直接使用該催化劑時，因為其低的氧化電勢不能進行環丙醇與三氟甲基取代烯烴的第一步反應，因而得不到產物。同時使用這兩種催化劑在390 nm條件下僅生成23%的產物，效率大大低於在365 nm下的反應條件。

圖3: 在不同條件下合成6a

作者在上述探索的條件下對環丙醇進行擴展，都有着中等到良好的收率。取代基的位置不同不影響反應的產率，作者也對6g進行單晶結構鑑定，進一步確定該類新化合物的結構。作者也進行非芳基的ketone的反應嘗試，發現產物停留在二氟烯烴的階段，這也合乎常理，烷基ketone和醛需要更高的能量對其進行激發。帶取代基的三元環醇也能合成高非對映選擇性的多取代的稠合的偕二氟氧雜環丁烷，但是效率很低。


圖4: 環丙醇底物擴展

作者對反應機理進行了較詳細的實驗研究。向反應中加入TEMPO使得反應完全抑制說明其可能是自由基反應。開關燈反應以及量子產率的結果都支持其是非鏈式反應。熒光淬滅實驗證明了激發態的催化劑可以被環丙醇和collidine（均三甲基吡啶）的結合物淬滅。作者對二氟烯烴3的2+2反應過程進行控制實驗，發現該反應只有在光催化劑存在下才能進行。


圖5: 機理實驗

基於以上實驗結果，作者提出了如下可能的催化循環：環丙醇在Lewis鹼的活化作用下經過PCET過程還原激發態的催化劑生成烷氧自由基I，後經過β-碳消除生成的烷基自由基II對三氟甲基烯烴進行自由基加成緊接着被催化劑還原生成負離子IV後經過β-氟消除生成二氟烯烴；現場生成的酰基硅烷經過能量轉移催化生成的雙自由基進行2+2環化生成目標產物。在最後一步分子內反應中，並沒有發生作者之前研究過的自由基Brook重排得到卡賓物種（Angew. Chem. Int. Ed.2022, 61, e202115334; e202202175.）。


圖6: 機理預測

作者對此類產物也做了幾個代表性的應用轉化研究。首先是脫硅質子化產物，該產物也是無取代基的環丙醇沒有實現的產物。該稠環產物也能發生開環脫氟酯化和開環後擴環生成環己酮的反應。


圖7: 產物轉化

在該工作中，沈曉團隊開發了一種包含光催化氧化還原催化以及能量轉移催化或直接光激發的自由基串聯反應。在這種新型的反應模式下生成了其它方式很難合成的稠合偕二氟氧雜環丁烷化合物。值得注意的是，光誘導化學反應的最新進展集中在光氧化還原催化、能量轉移催化或直接光激發反應的設計上。沈曉課題組的這項研究代表了一種新型的串聯光催化反應模式，它將兩種類型的光化學過程結合在一個反應中進行。該反應操作簡單，條件溫和，底物普適性良好，也能進行一系列轉化來展現其合成潛力。本文共同第一作者是張雲霄博士後和牛雲宏博士研究生。該研究得到了國家自然科學基金委、中央高校基本科研業務費專項資金和武漢大學科研公共服務條件平台的支持。

沈曉課題組常年招收博士後,研究生，感興趣的同學請直接聯繫沈曉老師（xiaoshen@whu.edu.cn）

原文鏈接

https://doi.org/10.1002/anie.202212201

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