免疫系統和外周神經系統（PNS）互作在機體的病原體入侵、組織損傷和炎症刺激等病理生理過程中發揮着重要作用。其中，免疫細胞表達神經元介質受體，包括神經肽和神經遞質，使神經元能夠影響其在急、慢性炎症中的功能，而外周感覺神經、交感神經、副交感神經和腸神經元的不同亞群能夠向先天性和適應性免疫細胞發出信號以調節其細胞功能。
因此，神經系統能夠接受免疫細胞的刺激，同時，中樞神經系統的信號通過PNS作用於免疫細胞以調節炎症反應。此外，PNS與腸道、肺、皮膚和其他外周器官中的免疫細胞相互作用，形成神經免疫細胞單元，進而啟動炎症狀態並維持組織穩態。
2022年1月7日，來自美國哈佛醫學院的Isaac M Chiu教授團隊在Nature Reviews Neuroscience上發表了一篇長文綜述題為Somatosensory and autonomic neuronal regulation of the immune response。
這篇文章深入探討了外周感覺和自主神經元作用於免疫系統以調節宿主防禦、自身免疫和炎症性疾病的分子機制，並概括了PNS的外周感覺神經、交感神經、副交感神經和腸神經元與不同免疫細胞類型之間的已知串擾。
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1.外周感覺神經元相關免疫調節
外周感覺神經元支配機體的屏障組織和內部器官，包括皮膚、呼吸道和胃腸道粘膜，其可以直接向免疫細胞發出信號以調節其功能。同時，外周感覺神經元還表達多種受體，包括瞬時受體電位（TRP）通道、嘌呤能P2X通道、機械敏感離子通道、G蛋白偶聯受體和細胞因子受體等，可以直接檢測炎症介質和微生物成分。
這些感覺神經元激活後會向中樞神經系統發出疼痛信號，並同時從其外周釋放神經肽或非肽能介質，從而有效調節急性和慢性炎症中的免疫細胞類型。
由於外周感覺神經元高度多樣化（成年小鼠的單細胞轉錄組分析鑑定出14個甚至更多的神經元亞群），需要進一步的工作來確定不同的神經元亞群如何與免疫細胞相互作用。
2.交感神經相關免疫調節
交感神經節前神經元胞體沿着脊髓分布，其軸突終止於交感神經椎旁或椎前神經節的交感神經神經元胞體上。大多數交感神經節後神經元使用去甲腎上腺素作為其主要神經遞質，因此，交感神經元-免疫細胞調節主要通過去甲腎上腺素通路進行。
在生理機制上，交感神經活動和去甲腎上腺素水平的動態變化已在淋巴組織中得到證實，以響應包括內毒素血症和細菌感染在內的全身性壓力源。
其次，免疫細胞大多都表達腎上腺素受體，包括巨噬細胞、樹突狀細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷細胞和先天性淋巴細胞（ILCs），使其能夠對去甲腎上腺素通路敏感。
此外，初級和次級淋巴組織有廣泛的直接交感神經支配，且交感神經纖維與這些組織中的免疫細胞緊密相連。在生物學作用方面，交感神經系統的主要抗炎作用將巨噬細胞極化為組織保護（或「M2樣」）表型，並調節腫瘤中的先天免疫細胞、影響淋巴細胞的運輸。同時，交感神經信號還直接降低T淋巴細胞和B淋巴細胞的反應。
3.副交感神經相關免疫調節
副交感神經系統主要通過起源於背側運動核和腦幹模糊核的纖維支配身體的內部器官，並通過迷走神經投射到胸部和腹部的內臟器官，而迷走神經的節前和節後纖維可以被來自病原體的細胞因子、炎症產物和分子配體激活。
當前的研究顯示，迷走神經刺激的抗炎作用依賴於脾神經中攜帶的節後兒茶酚胺能神經元的激活，並且脾神經通過β2AR激活表達膽鹼乙酰轉移酶（ChAT）的T細胞，使得這些T細胞合成並釋放ACh，進而通過α7nAChR作用於巨噬細胞以抑制炎症細胞因子反應。
同時，迷走神經-脾神經通路還參與了免疫細胞功能的調節，包括淋巴細胞運輸。當然，研究人員在脾臟外也發現了ChAT+T細胞，證明了脾臟以外組織中的神經免疫串擾關係。
此外，迷走神經還通過向腸道巨噬細胞發出的膽鹼能肌間神經信號抑制腸道炎症，表明迷走神經也可以獨立於脾神經信號抑制腸道炎症。
4.腸神經元相關免疫調節
胃腸道是體內最大的黏膜界面，胃腸道內在神經元（ENS）支配着它的廣度和深度，並與腸道中的免疫細胞功能相互作用並對其進行強有力的調節。
一方面，ENS協同作用可以檢測腔內信號並介導反射運動和分泌功能。另一方面，它們還與外在感覺神經、副交感神經和交感神經元保持雙向交流，從而實現對胃腸功能的綜合控制。
在免疫微環境中，組織駐留巨噬細胞是腸黏膜和肌層中數量最多的免疫細胞之一，並且被發現靠近腸神經元。與此同時，腸神經元也與其他免疫細胞相互作用，如ILC2、ILC3。
此外，非神經元ENS細胞也有助於調節腸道ILC3功能。在腸道神經元-免疫-腸道微生物相互作用中，腸神經元不僅可以調節適應性免疫反應，還可以通過與腸上皮細胞的相互作用來調節胃腸道免疫。
結 論
綜上所述，PNS在調節機體的防禦機制和協調免疫反應方面發揮了關鍵作用。因此，了解控制神經元反應的時間和空間調節的不同驅動因素至關重要。
本綜述明確了神經免疫串擾在機體的病原體入侵、組織損傷和炎症刺激等病理生理過程中的關鍵作用，進一步研究改變周圍神經元通訊的治療方式或重新利用已經開發的神經元特異性藥物可能為這些疾病的治療提供新的思路。
原文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41583-021-00555-4
編譯作者：韓煒（brainnews創作團隊）
校審：Simon（brainnews編輯部）
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