生物醫學科研之家 - Adv Sci (Weinh)：多組學分析揭示了肝臟脂肪變性中微生物對宿主代謝的影響－鑽石舞台

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背景

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)的特徵為肝臟中脂質微滴沉積，無明顯的酒精攝入和繼發性原因，現已被定義為代謝功能障礙相關的脂肪性肝病 (MAFLD)。MAFLD包括多種臨床表現，包括肝脂肪變性 (HS)和非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)，最終可能導致晚期纖維化和肝硬化。在持續流行的肥胖症的同時，全球範圍內MAFLD的發病率也在上升，影響了近四分之一的人口。儘管MAFLD正在成為慢性肝病的主要病因，但目前MAFLD的治療方法受限於包括飲食干預和體育活動在內的生活方式的改變。

簡介

2022年2月7日，來自英國諾丁漢大學的Mujdat Zeybel及其團隊在Adv Sci (Weinh) (IF: 15.84)雜誌上發表名為Multiomics Analysis Reveals the Impact of Microbiota on Host Metabolism in Hepatic Steatosis的研究[1]。

主要結果

HS與臨床和物理變量之間的關係

我們生成了56名患有不同程度HS的超重和肥胖受試者(體重指數 (BMI)> 28.8kg·m-2)的多組學數據，並排除了攜帶PNPLA3 I148M (I148M為純合子)的患者。我們通過磁共振成像 (MRI-PDFF)測量的質子密度脂肪分數來測定HS。我們將受試者分為四個不同組：i) 10名無脂肪變性 (HS<5.5%)，ii) 14名輕度脂肪變性 (5.5%≤HS<8%)，iii) 20名中度脂肪變性 (8.0%≤HS<16.5%)，和iv) 12名重度脂肪變性 (HS≥16.5%) (圖1A，B)。我們通過測量臨床和物理變量對這些受試者進行了仔細的表型分析。我們還採集了唾液和糞便樣本以生成宏基因組學數據，並採集了血漿樣本以生成代謝組學和炎症蛋白質組學數據。呈現了各組受試者的人口統計學特徵。

圖1. A)研究的設計. B)箱線圖顯示了無脂肪變性、輕度、中度和重度脂肪變性受試者的肝臟脂肪變性

MAFLD患者的腸道和口腔微生物菌群失調

我們生成了宏基因組學數據，以研究腸道和口腔微生物群的微生物組成中的菌群失調，並探索了患有不同程度HS的受試者中宿主和微生物群之間的相互作用。首先，與無脂肪變性組相比，我們確定了輕度、中度或重度脂肪變性組中腸道和口腔微生物豐度發生顯著變化的物種 (p<0.05)。然後，我們使用每個HS組與無脂肪變性組之間的Log2倍變化 (Log2FC)對不同HS組之間這些發生顯著變化的物種進行線性回歸分析。如圖2A所示，物種變化在輕度和中度組之間以及在中度和重度組之間呈正相關趨勢，而在輕度和重度組之間呈負相關趨勢，表明當狀態發展到重度脂肪變性階段時，腸道微生物群組成存在較大差異。相比之下，口腔微生物群中的物種在不同組之間總是表現出正相關趨勢，這表明不同組之間口腔微生物群組成的變化相似 (圖2B)。

圖2. A)具有線性回歸線的散點圖，熱圖顯示了不同肝臟脂肪變性程度的受試者的 A)腸道微生物組和 B)口腔微生物組中顯著不同物種的基於Log2FC的改變

血漿代謝組與患者表型之間的關聯

我們評估了肝臟脂肪、尿酸、ALT、AST和GGT等五項顯著不同的臨床參數的血漿水平與代謝產物血漿水平之間的相關性 (圖5A)。我們發現，所有這些臨床變量均與TMAP和BCAA及其綴合物 (包括亮氨酸、異亮氨酸、γ-穀氨酰亮氨酸、γ-穀氨酰異亮氨酸、γ-穀氨酰纈氨酸、3-甲基-2-氧代戊酸酯和N-乙酰肌肽)的血漿水平呈正相關。與3-HIB一樣，其他BCAAs產品與MAFLD進展、胰島素抵抗、線粒體功能障礙和T2D發病率相關。AL T、AST和GGT水平與血漿犬尿氨酸水平呈正相關，可激活炎性反應，並與MAFLD相關。此外，尿酸的血漿水平與所有這些參數均呈顯著正相關。

圖5. A)熱圖顯示五個顯著不同的臨床變量血漿水平與前10個最顯著相關的代謝產物血漿水平之間的關聯

結論及展望

在本研究中，我們介紹了在MAFLD患者中進行的多組學分析的主要發現 (圖8)。在表型組學中，我們發現與無脂肪變性組相比，五種主要表型肝臟脂肪、ALT、AST、尿酸和GGT的五種主要表型在中度和重度脂肪變性組顯著升高 (圖8)。在我們最近的MAFLD臨床2期研究中，我們通過補充聯合代謝激活劑 (CMA)成功降低了肝臟脂肪、ALT、AST和尿酸。

總之，我們對具有不同程度HS的子項目進行了多組分析，並使用系統方法整合這些數據，以識別HS的關鍵特徵。我們揭示了，微生物組成的變化始於臨床譜的早期階段，並引起HS的代謝紊亂。我們還通過進行血漿代謝組學和炎症蛋白質組學分析，研究了這些變化對宿主代謝的影響。因此，我們揭示了參與HS進展的潛在分子機制。我們設想，我們的結果可用於發現預後和預測性臨床標誌物，並制定有效的治療策略。

圖8. 表型組學、口腔和腸道微生物群、血漿代謝組學和血漿蛋白質組學的關鍵變化

原文鏈接

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202104373

參考文獻

1.Zeybel Mujdat,Arif Muhammad,Li Xiangyu et al. Multiomics Analysis Reveals the Impact of Microbiota on Host Metabolism in Hepatic Steatosis.[J] .Adv Sci (Weinh), 2022, undefined: e2104373.

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