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2022年2月14日，國際著名學術期刊Cancer Cell在線發表了來自美國羅斯韋爾公園綜合癌症中心Prasenjit Dey課題組的最新研究成果「Fungal mycobiome drives IL-33 secretion and type 2 immunity in pancreatic cancer」他們研究並發現了一種促炎細胞因子IL-33，它作為2型免疫細胞的化學引誘劑釋放以響應胰腺癌腫瘤內的真菌生物群。癌細胞中真菌的清除或IL-33的缺失會顯着降低胰腺導管腺癌(PDAC)的腫瘤進展並提高了存活率。人體微生物群由數以萬億計的微生物組成，包括細菌、古細菌、真菌、原生生物、蠕蟲和病毒，它們棲息在人體內並建立了共生關係。近幾年來「組學」分析的進展揭示了人體內多樣化的系統發育群落，其中包括從「共生」到致病物種的各種物種。人體內的微生物生態系統不僅在發展免疫系統和維持細胞免疫穩態方面發揮着至關重要的作用，而且在癌症等疾病的進展中也起着至關重要的作用。胰腺導管腺癌(PDAC)患者的5年生存率僅為10%。PDAC的一個標誌是由肌成纖維細胞和細胞外基質組成的旺盛的促纖維基質反應。除了富含基質外，PDAC還與獨特的腫瘤免疫特徵相關，該特徵主要包括免疫抑制性免疫細胞，例如腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、調節性T(Treg)細胞、TH2和髓源性抑制細胞(MDSC)，它抑制效應T細胞的擴張和功能，從而允許PDAC進展。越來越多的證據揭示了癌症內致癌信號在驅動抑制性免疫細胞募集以限制抗腫瘤免疫中的關鍵作用。然而，尚不清楚這些浸潤性免疫細胞是否以及如何支持致癌KRAS引發的癌細胞以促進癌症進展。此前，一項研究發現TH2細胞在腫瘤發生的早期浸潤胰腺並分泌支持TAM/M2-的2型細胞因子（白細胞介素[IL]-4和IL-13）巨噬細胞類型的免疫反應，以及對癌細胞的營養作用。然而，仍有待闡明什麼分子信號從癌細胞發出並將TH2細胞化學吸引到腫瘤微環境(TME)。在這篇文章中，研究者們確定了一種促炎細胞因子IL-33，它由癌細胞釋放，作為2型免疫細胞對腫瘤內真菌群的反應。使用18S核糖體RNA(rRNA)測序和熒光原位雜交，作者在PDAC小鼠模型中證實了真菌生物組的存在。與正常胰腺相比，PDAC腫瘤中的真菌群落豐度要高得多。值得注意的是，Malassezia和Alternaria的不同真菌種類被認為是PDAC腫瘤中最豐富的真菌。為了確定真菌在PDAC中IL-33表達中的直接作用，作者用抗真菌劑兩性黴素B治療小鼠，這顯着降低了腫瘤負荷，而給予M.globosa或A.alternata促進腫瘤生長.發現2型免疫細胞（TH2和先天淋巴細胞[ILC2]）浸潤PDAC-TME並通過分泌IL-4、IL5和IL-13促進腫瘤發生。然而，2型免疫細胞如何滲入PDACTME仍然未知。研究者們對PDAC細胞系進行了轉錄組分析，並將IL-33鑑定為G12D。IL-33分泌後通過與同源受體ST2結合來募集TH2和ILC2細胞。通過使用分子生物學實驗作者們進一步驗證了轉錄組數據，因為KrasG12D消耗導致癌細胞失去IL-33表達。重要的是，IL-33已被證明可促進PDAC進展，因為IL-33的缺失導致存活率增加和腫瘤負荷顯着降低。圖：IL-33 是致癌 KrasG12D 的下游靶點IL-33是一種損傷相關分子模式(DAMP)蛋白，其分泌受到細胞的嚴格調節以避免免疫反應。已有研究發現腫瘤內真菌促進PDAC中IL-33的分泌，因為抗真菌治療導致IL-33分泌減少和腫瘤負荷減少。此外，在體外研究中，作者等人表明用真菌提取物處理促進PDAC細胞分泌IL-33。相比之下，真菌移植會增加TH2和ILC2細胞浸潤並增加PDAC負擔。IL-33屬於IL-1細胞因子超家族，在先天免疫、炎症和腫瘤發展中發揮重要作用。IL-33通過與其同源受體結合發揮其生物學功能，抑制由TH2、Treg、嗜酸性粒細胞和ILC2表達的致瘤性。TH2和ILC2是IL-33最突出的靶標，對於炎性ILC2的產生至關重要。ILC2是最近發現的組織駐留淋巴細胞亞群，在肺、小腸和皮膚的屏障表面中含量豐富。由於它們的緊密接近和效應表型，ILC2通過產生IL-4、IL-13和IL-5等細胞因子在數小時內對免疫事件作出反應，進而進一步促進2型免疫反應。然而，目前尚不清楚ILC2在PDAC腫瘤發生的早期階段是如何表現的，以及它們在塑造惡性階段的TME和疾病的總體結果中所起的作用。現在眾所周知，腫瘤內微生物組在PDAC中顯着增加，並在PDAC腫瘤發生中發揮重要作用。此外，抗真菌治療後PDAC小鼠模型中真菌生物組的消耗導致腫瘤顯着消退並減少TH2和ILC2浸潤。利用鼠PDAC細胞和腫瘤模型，作者等人研究顯示致癌Kras調節IL-33表達，並且IL33表達在PDAC患者中顯着上調。圖：腫瘤內真菌促進 PDAC 細胞分泌 IL-33微生物組研究的最新進展使真菌群成為焦點，它們不再被視為原發性和繼發性傳染病的病原體，而是被視為驅動不同類型癌症的關鍵因素。儘管真菌成分和IL-33釋放之間的明確分子聯繫仍有待確定，但作者等人的研究將對開發針對PDAC中IL-33-ILC2/TH2軸的新治療策略產生深遠影響。針對菌群可能具有潛在的臨床意義。微生物組可通過抗真菌、抗菌和益生菌治療進行修飾，微生物組靶向治療是臨床癌症治療的下一個前沿。這些發現可能會導致對遺傳易感的高危個體進行預防和預防性治療。https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00005-8https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00011-32022年醫藥加精品學習班檔期
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