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基於醫藥魔方網站行業快訊板塊、NextPharma數據庫以及公開信息和2022年2月的《臨床研究月報》，篩選出10項值得關注的未達主要終點的臨床研究，供大家參考。

2月，帕博利珠單抗和侖伐替尼的「可樂」組合繼去年12月LAEP-007研究失利之後，在一線晚期尿路上皮癌的治療中再次敗北，其他還包括度普利尤單抗治療慢性自發性蕁麻疹III期研究失敗、阿維魯單抗2項臨床研究錯失終點、RNA療法受挫等。

1. 帕博利珠單抗聯合侖伐替尼一線治療尿路上皮癌的III期研究

2月，在2022 年泌尿生殖系統癌症研討會（ASCO GU22）上，公布了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在不適合鉑類化療的晚期尿路上皮癌患者中作為一線治療的臨床III期研究（LEAP-011）最終數據。

結果顯示，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼相較於帕博利珠單抗沒有顯著提高無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），研究未達到主要終點。

來源：ASCO GU22

來源：ASCO GU22

LEAP-011研究是一項雙盲、隨機對照研究，計劃招募694名患者，並設計在530例PFS事件後進行OS和PFS的中期分析，或在第一位患者被隨機分組後大約24個月時。然而，一個獨立的數據監測委員會（每3個月審查一次安全性數據）依據 OS、PFS 和總體緩解率(ORR) 數據確定的帕博利珠單抗聯合侖伐替尼獲益風險比，決定提前停止試驗患者的招募。最終，487名患者入組，其中245人入組侖伐替尼組，242人入組安慰劑組。

來源：ASCO GU22

安全性方面，帕博利珠單抗聯合侖伐替尼顯示更高比例的不良事件發生率和嚴重不良事件。值得注意的是，侖伐替尼組19.9% 的患者因TRAE而停藥，而安慰劑組為9.1%。此外，侖伐替尼也導致了更顯著的相關不良事件發生率。


來源：ASCO GU22

帕博利珠單抗聯合侖伐替尼已經先後在美國、歐盟和日本等地獲批腎細胞癌和子宮內膜癌等適應症，2021年默沙東收穫來自侖伐替尼的超7億美元銷售分成，在一定程度上也證明了帕博利珠單抗聯合侖伐替尼在癌症治療中的潛力。不過，去年12月帕博利珠單抗聯合侖伐替尼與帕博利珠單抗頭對頭的III期臨床研究（LAEP-007）結果正式披露，聯合治療並沒有在肺癌中顯示明顯獲益。

除了侖伐替尼，帕博利珠單抗聯合奧拉帕利的合作也為默沙東在2021帶來近10億美元的分成收入；然而，對於阿斯利康自身而言，奧拉帕利卻沒有為自己的PD-L1藥物英飛凡（度伐利尤單抗）增加獲益。ASCO GU22會議上，度伐利尤單抗聯合奧拉帕利的臨床Ⅱ期研究 (BAYOU，NCT03459846)顯示，聯合治療相較於單獨使用度伐利尤單抗沒有顯著延長先前未治療且不適合鉑類治療的轉移性尿路上皮癌患者的PFS，錯失主要終點。

此外，阿維魯單抗在順鉑不耐受且PD-L1 陽性晚期尿路上皮癌患者的臨床Ⅱ期研究中（ARIES），沒有達到改善患者的1 年總生存期的研究目的。阿替利珠單抗在ASCO GU22會議上也有不利消息公布，治療晚期陰莖鱗狀細胞癌患者的Ⅱ期PERICLES試驗，同樣也未達到其1年無進展生存期的主要終點。

2.度普利尤單抗治療慢性自發性蕁麻疹的III期研究

2月18日，賽諾菲/再生元宣布Dupixent (度普利尤單抗) 用於治療omalizumab（奧馬珠單抗）難治的慢性自發性蕁麻疹(CSU)患者III期CUPID STUDY B研究未達到基於預先指定的療效而終止研究。雖然在減少瘙癢和蕁麻疹方面觀察到積極的數值趨勢，但中期分析的結果顯示，該研究在主要終點方面沒有統計學意義。

LIBERTY-CUPID關鍵項目於2020年啟動，採用了加速直接進入3期的戰略。LIBERTY-CUPID臨床計劃的Study B 評估了度普利尤單抗在83名年齡在12至80歲CSU患者中的療效和安全性。這些患者儘管接受了標準治療，但仍存在症狀且對奧馬珠單抗不耐受或未充分應答。在為期24周的治療期間，患者每兩周接受度普利尤單抗+抗組胺藥或安慰劑+抗組胺藥治療。

度普利尤單抗作用機制（來源：dupixenthcp.com）

度普利尤單抗通過結合IL-4Rα同時阻斷白細胞介素 4 (IL-4) 和白細胞介素 13 (IL-13) 通路的信號傳導。IL-4 和 IL-13 是2型炎症的關鍵和核心驅動因素，在特應性皮炎、哮喘和慢性鼻竇炎伴鼻息肉 (CRSwNP) 中起主要作用。度普利尤單抗目前在美國、歐洲、中國、日本和世界其他國家獲批用於治療特定中度至重度特應性皮炎的特定患者，以及不同年齡人群中的某些哮喘或慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）患者。

自發性蕁麻疹(CSU)是一種慢性炎症性皮膚病，其特徵是皮膚上突然出現蕁麻疹和/或皮下深處腫脹。儘管進行了標準護理治療，但患有 CSU 的人經常會出現持續性瘙癢或灼燒感等症狀，顯著影響生活質量。腫脹通常發生在面部、手和腳上，但也會影響喉嚨和上呼吸道。這項臨床計劃的Study A評估了度普利尤單抗作為標準療法抗組胺藥的附加療法與單獨使用抗組胺藥相比在138名6歲及以上CSU患者的療效和安全性。

賽諾菲和再生元正在迅速推進一項廣泛的臨床開發計劃，以評估Dupixent在具有顯著未滿足需求的疾病以及2型炎症相關疾病中的作用。兩家公司最近還宣布了Dupixent在嗜酸細胞性食管炎 (EoE) 和結節性痒疹 (PN) 方面的III期積極結果，預計今年晚些時候還將在兒童EoE、慢性誘導性蕁麻疹(CindU) 和手足特應性皮炎方面取得更多結果。

3. 他拉唑帕尼聯合阿維魯單抗治療透明細胞腎細胞癌中的 II 期研究

ASCO GU22會議上，也公布了一項由研究者發起的評估晚期透明細胞腎細胞癌 (RCC)隊列中聯合他拉唑帕尼和阿維魯單抗的單中心II期試驗數據。結果顯示，在VHL缺陷型TKI/ICB難治性RCC隊列中，研究未達到預定繼續入組的療效閾值，結果不支持在該人群中進一步研究。

來源：ASCO GU22

VHL失活可能導致DNA損傷反應通路受損和複製壓力增加，從而增加透明細胞腎細胞癌的基因組不穩定性。該研究主要分為兩個隊列，對於隊列1（VHL RCC），患者之前須接受過 VEGFR TKI 和ICB治療，並且之前最多接受過3線治療。主要終點是依據iRECIST評估的客觀緩解率，次要終點包括無進展生存期、安全性和耐受性。

這是PARPi和ICB聯合治療晚期透明細胞RCC的首個臨床研究。通過MSK-IMPACT組織NGS 測序檢測到所有患者表現VHL缺失，3/10 (30%) 的患者在DDR特異性基因中同時發生體細胞或種系改變。研究未見客觀腫瘤反應，疾病控制率為60％（6/10），疾病穩定為患者最佳反應。所有患者均出現疾病進展，中位PFS為3.6個月（95% CI 1.4-4.9）。

4. KSI-301治療年齡相關性黃斑變性的IIb/III期研究

2月23日，Kodiak公司宣布，KSI-301用於治療先前未接受治療的新生血管性(濕性)年齡相關性黃斑變性（wAMD）患者的IIb/III期試驗未能達到主要療效終點。受此消息影響，該公司股價大跌80%。


KSI-301是一種基於Kodiak抗體-生物聚合物偶聯物(Antibody Biopolymer Conjugate ，ABC)平台開發的抗VEGF療法，用於提高藥物的穩定性和在眼內的滯留時間。該試驗入組了559名受試者，並隨機分為兩組：KSI-301 5mg靈活的長間隔方案（Q12W/Q16W/Q20W）和阿柏西普（aflibercept）2mg的固定短間隔方案(Q8W)。所有受試者在0周、4周和8周時給予三個月負荷劑量。之後，阿柏西普組受試者每2個月接受一次治療；在負荷劑量治療結束後的第20周開始評估KSI-301受試者，並根據預定義的疾病活動標準，每3個月、4個月或5個月接受一次KSI-301治療。


結果顯示，與每8周給藥一次阿柏西普相比，KSI-301組患者的視力改善不如阿柏西普。目前，阿柏西普（VEGFR-Fc融合蛋白）的給藥頻率可以做到每2個月1次（前3個月每月1次），是wAMD的標準療法。諾華開發的Beovu（brolucizumab）是一個單鏈抗體片段(scFv)，可以實現更高摩爾劑量給藥，是首個治療wAMD只需要每3個月注射1次的anti-VEGF療法；羅氏的Faricimab於今年1月28日剛獲FDA批准，是首個獲批在治療DME和wAMD的每4個月間隔給藥的藥物。

5. SNG001治療新冠肺炎的III期研究

2月21日，Synairgen公司宣布，SNG001治療新冠肺炎住院患者的臨床III期SPRINTER研究未達到其主要或關鍵次要療效終點。受此消息影響，Synairgen公司股價下跌84%。


SNG001是一種天然的廣譜抗病毒蛋白干擾素β，可以直接吸入肺部，來刺激機體產生免疫反應，防止感染新冠肺炎患者因需要吸氧而缺乏呼吸機時導致的病情惡化。SPRINTER是一項隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床III期研究，旨在評估SNG001治療中度新冠肺炎住院患者的有效性和安全性。研究共納入623名受試者，隨機分配並接受SNG001 (n=309)和安慰劑(n=314)治療。

結果顯示，接受SNG001的患者也不太可能恢復到「活動不受限制」的狀態，在出院率上也並沒有高於安慰劑患。研究者稱，標準護理的演變(如該試驗中87%的患者在基線時曾接受系統性皮質類固醇治療新冠)可能是未達到主要終點的部分原因。在次要終點方面，使用SNG001治療的患者與使用安慰劑的患者相比，35天內進展為嚴重疾病或死亡的相對風險分別降低27%和36%。


不過，Synairgen公司並未放棄SNG001，仍在開發用於居家治療的臨床研究，已經計劃開展臨床Ⅲ期試驗。輝瑞在Paxlovid片劑成功上市之後，已經停止作用於SARS-CoV-2病毒3CLpro蛋白酶靜脈注射藥物PF-07304814的臨床研究。PF-07304814也曾被納入NIH 贊助的 ACTIV-3 研究中，該研究評估了用於住院 COVID-19 患者的各種藥物，包括輝瑞、禮來、葛蘭素史克、諾華等公司的新冠候選藥物。

6. Sepofarsen治療Leber先天性黑蒙症10型的Ⅱ/Ⅲ期研究

2月11日，RNA療法公司ProQR Therapeutics宣布Sepofarsen用於治療CEP290介導的Leber先天性黑蒙症10 (LCA10) 的關鍵Ⅱ/Ⅲ期 Illuminate試驗在第12個月未達到其最佳矯正視力 (BCVA) 的主要終點。受此消息影響，ProQR股價大跌74%，當前市值不足1億美元。


Sepofarsen(QR-110)是一種研究性RNA療法，旨在恢復由於CEP290基因突變 (p.Cys998X) 導致的Leber先天性黑蒙症10的眼睛視力。該突變導致mRNA和非功能性CEP290蛋白的異常剪接，Sepofarsen旨在恢復正常（野生型）CEP290 mRNA 並隨後產生功能性CEP290蛋白。Sepofarsen通過眼部玻璃體內注射給藥，並已在美國和歐盟獲得孤兒藥指定，並獲得 FDA 的快速通道指定和罕見兒科疾病指定。


LCA是兒童遺傳病導致失明的最常見原因，由一組疾病組成，其中LCA10 是最常見和最嚴重的形式之一。LCA10由EP290基因突變引起，其中c.2991+1655A>G（p.Cys998X）突變患病率最高，LCA10導致早期視力喪失，致使大多數人嬰幼兒時期便失去視力。迄今為止，還沒有批准的治療方法可以治療該疾病。

Illuminate是一項隨機、假對照試驗，在9個國家的14個研究基地招募了36名年齡在8歲或以上的受試者，隨機分為三組 (1:1:1) 分別接受sepofarsen高劑量 (160 μg/80 μg 負荷劑量/維持劑量)和低劑量sepofarsen (80 μg/40 μg 負荷劑量/維持劑量)或假手術，通過玻璃體內注射給予sepofarsen，假手術模擬不注射藥物。最終結果顯示，接受sepofarsen治療的任一治療組與假治療組中均未觀察到任何益處。

7. Omecamtiv Mecarbil治療心力衰竭的Ⅲ期研究

2月15日，Cytokinetics公布了omecamtiv mecarbil 在射血分數降低的心力衰竭患者(HFrEF)中的Ⅲ期研究METEORIC-HF關鍵數據。METEORIC-HF 評估了與安慰劑相比，omecamtiv mecarbil 治療對運動能力的影響，結果顯示對運動耐量主要終點沒有產生影響。METEORIC-HF的結果將在美國心臟病學會 (ACC) 第71屆年度科學會議暨博覽會上進行公布。


Omecamtiv mecarbil 是一種研究性、選擇性、小分子心肌肌球蛋白激活劑，用於治療射血分數降低的心力衰竭。該試驗於2021年6月完成了276名患者的入組，omecamtiv mecarbil 在 METEORIC-HF中的安全性特徵與包括GALACTIC-HF在內的先前臨床試驗一致。

Omecamtiv mecarbil 目前處於NDA階段，主要基於另外一項研究（GALACTIC-HF）的臨床數據。在GALACTIC-HF研究中，接受omecamtiv mecarbil 治療的患者中，與安慰劑相比，在降低心血管 (CV) 死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心力衰竭緊急治療）的主要複合終點風險方面具有統計學意義改善。

8. 曲地匹坦治療胃輕癱綜合症的Ⅲ期研究

2月4日，Vanda公布了曲地匹坦（Tradipitant）治療胃輕癱綜合症（gastroparesis）的臨床Ⅲ期研究數據（VP-VLY-686-3303），未達到其預先指定的12周時噁心嚴重程度在基線變化上的差異性主要終點，致使當日股價收盤下跌18%。


Tradipitant 是一種神經激肽-1受體拮抗劑，是Vanda從禮來公司獲得全球開發權利的候選分子。Tradipitant 目前正在進行胃輕癱和暈動病等疾病的臨床開發。

不過，Vanda聲稱在初步探索性分析中已經確定了潛在的混雜因素，這些混雜因素可能掩蓋了之前在tradipitant的 II 期研究中觀察到的有益效果，其中包括兩個治療組之間急救藥物使用的基線不平衡等。當限制在基線時未使用救援藥物的患者組中進行分析並調整依從性差時，Vanda確定了藥物在許多症狀和整個研究期間的有力證據，包括在第12周噁心變化的預定主要終點。

9. 阿維魯單抗治療NSCLC的Ⅲ期研究

2月8日，輝瑞公布了第4季度和全年業績報告，其中也更新了阿維魯單抗用於非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床Ⅲ期研究（JAVELIN Lung 100）信息。該研究評估了阿維魯單抗單藥治療的兩種給藥方案與鉑類雙藥化療相比，在一線治療PD-L1表達陽性mNSCLC患者中的安全性和有效性。雖然阿維魯單抗在該人群中顯示出臨床活性，但該研究在評估的任一一種阿維魯單抗給藥方案均未達到高表達PD-L1人群中總生存期和無進展生存期的主要終點。


該試驗中阿維魯單抗的安全性與在整個JAVELIN臨床開發計劃中觀察到的一致。目前，阿維魯單抗未被批准用於治療任何NSCLC患者。JAVELIN Lung 100 試驗的全部結果將在未來公布。

此外，1月31日輝瑞也宣布終止vupanorsen（PF-07285557）的臨床開發計劃，Vupanorsen 是Ionis發現的一種研究性反義療法，正在評估用於降低心血管 (CV) 風險和嚴重高甘油三酯血症 (SHTG) 的潛在適應症。輝瑞聲稱，儘管研究達到主要終點，在統計學上顯著降低了非高密度脂蛋白膽固醇 (non-HDL-C)、甘油三酯 (TG) 和血管生成素樣 3 (ANGPTL3)。然而，觀察到的非HDL-C和TG降低幅度不支持繼續進行CV風險降低或SHTG的臨床開發計劃。並且， Vupanorsen 還與肝臟脂肪的劑量依賴性增加有關，較高劑量與肝酶丙氨酸氨基轉移酶 (ALT) 和天冬氨酸氨基轉移酶 (AST) 升高相關。

10. T101治療慢性乙型肝炎的II期研究
近期，天士力發布公告，決定暫停全資子公司天士力創世傑（天津）生物製藥有限公司研發的乙型肝炎腺病毒注射液T101的臨床II期研究，並終止T101後期開發。


T101 是擬用於慢性乙型肝炎的治療性疫苗，是天士力與法國 TRANSGENE 公司合作研發的項目。TRANSGENE在全球同步開發的對應產品TG1050在德國、法國及加拿大完成的 I 期臨床研究結果表明該藥安全性和耐受性良好。

T101目前處於 II 期臨床研究，採用多中心、隨機開放組間對照試驗，以評價T101聯合核苷類似物治療慢性乙型肝炎患者的安全性、有效性和免疫原性，並探索最佳的給藥方案，為 III 期臨床方案的設計提供依據。主要療效指標為評價不同時期HBsAg較基線下降值。

中期分析結果顯示，15周和30周時T101用藥組和核苷類似物基礎用藥組HBsAg較基線下降值差異沒有統計學意義，療效未達預期。同時，在科學分析了T101的作用機制特點，並評估了與其作用機制類似的其它治療性疫苗的臨床試驗結果及開發策略後，判斷T101單藥聯合核苷類似物難以實現慢性乙型肝炎的功能性治癒，決定暫停T101項目。

截至公告日，T101 研發投入共計31,090.71萬元，其中研發費用5,115.71萬元，資本化金額 25,975 萬元。


參考資料：
[1]J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):432. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.432；J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):437. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.437；J Clin Oncol. 2022;40(suppl 6):439. doi:10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.439
[2]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/regeneron-and-sanofi-provide-update-ongoing-dupixentr-dupilumab
[3]J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 6; abstr 347)，DOI：10.1200/JCO.2022.40.6_suppl.347
[4]https://ir.kodiak.com/news-releases/news-release-details/kodiak-sciences-announces-top-line-results-its-initial-phase-2b3
[5]https://www.synairgen.com/media/2022-02-21-topline-results-from-phase-3-sprinter-trial
[6]https://www.proqr.com/press-releases/proqr-announces-top-line-results-from-phase-23-illuminate-trial-of-sepofarsen-in-cep290-mediated-lca10
[7]https://ir.cytokinetics.com/news-releases/news-release-details/cytokinetics-announces-topline-results-meteoric-hf
[8] https://vandapharmaceuticalsinc.gcs-web.com/node/14786/pdf

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