生物醫學科研之家 - 世界首例豬心臟移植患者去世，中國首例豬器官移植人體實驗預計在今年開展－鑽石舞台

Mar 12 Sat 2022 22:32
生物醫學科研之家 - 世界首例豬心臟移植患者去世，中國首例豬器官移植人體實驗預計在今年開展

撰文 |王聰

編輯 | 王多魚

排版 | 水成文

2022年1月10日，馬里蘭大學醫學院公布了世界首例活人成功植入基因編輯豬心臟的手術，57歲的心臟病患者大衛·貝內特（David Bennett）接受了一顆經過基因編輯的豬心臟以挽救生命。

手術後的大衛·貝內特（右）

2022年3月8日，大衛·貝內特因病情惡化而不幸去世，這顆豬心臟讓他延長了2個月壽命。他的家人表示：感謝每一個創新時刻，每一個瘋狂的夢想，每一個不眠之夜，感謝每一分努力。希望這個故事成為希望的開始，而不是結束。

雖然2個月的時間並不長，但這已經是異種移植領域的一個巨大成功和歷史性突破。四川省人民醫院器官移植研究所副所長潘登科研究員表示：「人類首例同種心臟移植僅存活18天，但徹底改變了當時器官移植的老格局。今天，人類首例基因工程豬異種心臟移植存活了兩個月整，無疑也可以改變這一領域的新格局。」

在豬器官移植研究領域，中國走的也非常前沿。數個中國團隊正在進行基因編輯的豬器官的人體移植的研究實驗。

其中，南昌大學第一附屬醫院的鄒立津團隊與中科院深圳先進院於寅團隊、浙江大學基礎醫學創新研究院王剛團隊合作，在2021年率先進行了基因編輯的豬皮膚的人體試驗，用於治療燒傷病人的皮膚修復。

在接受 New Scientist 採訪時，鄒立津表示，將計劃在2022年進行心臟或肝臟的異種移植，但具體時間尚未完全確定。團隊目前正在完成技術和醫療準備工作，包括外科醫生和ICU團隊進行實體器官異種移植的準備工作，同時也在進行異種器官移植手術所有必要的批准工作。

目前，國內外團隊在做的豬器官異種移植的研究，都是通過對豬進行基因改造，使其儘可能減少對人體免疫系統的排異反應。鄒立津團隊的研究也是如此，他們敲除了豬的3個基因，並敲入了8個人類基因，從而使豬器官儘可能被人體免疫系統所接受。

在去年，鄒立津團隊進行了一項涉及16名嚴重燒傷患者的基因編輯豬皮膚移植的臨床試驗。該研究於2022年1月7日發表在了預印本 medRxiv 上【1】。

對於嚴重燒傷，通常需要用人類屍體或豬的皮膚臨時覆蓋傷口，以防止感染和體液流失，為從身體其他部位的皮膚移植爭取時間。

在這項人體試驗中，16位嚴重燒傷患者接受了來自基因編輯豬「Xeno X」的皮膚移植物，並在旁邊移植未經基因編輯的豬皮膚作為對照，患者未接受降低排異反應的藥物治療。

結果顯示，未經基因編輯的豬皮膚無法與人體組織的血管產生連接，僅能存在8天時間，這與來自人類屍體的皮膚移植持續的時間相同。而經過基因編輯的豬皮膚很快形成了血管連接並得到血液供應，存活25天後，研究團隊移除了這些皮膚。所有接受治療的人都沒有任何不良反應或發生感染。

鄒立津表示，這項研究表明，基因編輯的豬皮膚可以有效治療嚴重燒傷，尤其是在皮膚供不應求的情況下。

據悉，鄒立津團隊目前正在擴大試驗範圍，包括那些出現生命危險的燒傷患者。他們同事還在對豬進行基因進一步基因改造，期望最終創造出外觀和功能與人類皮膚一樣的豬，以長期替代嚴重燒傷患者的皮膚。

鄒立津醫生

豬皮膚移植不是他們的最終目的，鄒立津團隊希望獲得批准將基因編輯的豬器官移植到那些等不到配型器官而面臨死亡的患者體內。他們預計將從心臟或肝臟移植開始。

馬里蘭大學醫學院完成的這項豬心臟人體移植手術，使用的是正常大小的白豬，它們的器官對於人類來說太大了，因此這個豬心臟還被基因編輯敲除了一個生長激素受體基因，以防止其長的太大。鄒立津認為，自己團隊使用的是體型更小的小型豬，其器官大小與人類相當，因此具有一定優勢。

異種器官移植會是未來嗎？

1954年12月23日，美國成功進行了世界第一例人體器官移植。此後，器官移植技術快速發展，20世紀70年代以來，器官移植已經成為腎功能衰竭和其他器官疾病患者的切實選擇。

據世界衛生組織（WHO）統計，全世界每年大約有200萬人需要器官移植，然而，阻礙這些患者的最大難題不是技術問題，而是器官供體的嚴重短缺，全球平均器官供需比不足1：20。以美國為例，現在有114000人在等待器官移植手術，但每年只有3萬人等到了器官進行手術，平均每天有20多人在等待中去世。

全世界的科研人員嘗試通過多種途徑解決器官移植短缺問題，其中比較具有應用前景的是異種器官移植。異種器官移植，就是使用其他物種的器官進行人體器官移植。因為豬本身是作為人類的食物而被養殖，因此用於器官移植所產生的的倫理問題較少，此外，豬的產仔數量大，妊娠期短，且器官大小與人類接近。豬就成為異種移植器官的重要來源。

2021年10月，紐約大學朗格尼醫學中心的Robert Montgomery領導的團隊將基因編輯的豬腎臟移植給了一位腦死亡的女性，然後在呼吸機上觀察了兩天時間，移植後的豬腎臟能夠正常過濾廢物並產生尿液，而且沒有引發排異反應。

這兩次異種移植所用的豬器官均來自United Therapeutics 的子公司Revivicor開發的基因編輯豬，其於2020年12月通過了美國FDA批准，將這些豬用作人類的食物或藥物。

此外，國內外還有多家公司在進行豬器官異種移植研究，或正在計劃將豬器官移植到人體裡內。其中比較出名的有喬治·丘奇（George Church）、楊璐菡等人創立的eGenesis公司和杭州啟函生物。

eGenesis公司表示，已創造好了一批可用於人體器官移植的基因編輯豬，eGenesis公司和啟函生物開發的的基因編輯豬與其他團隊的有所不同，他們編輯的範圍更廣，除了敲除那些影響排異反應的基因，還敲除了豬基因組中所攜帶的豬內源性逆轉錄病毒（PERV）。

2020年9月，楊璐菡等人在Nature Biomedical Engineering期刊發表論文，開發了可用於臨床器官移植雛形的豬3.0，這是迄今為止基因編輯數量最多的動物，完全消除了豬內源性逆轉錄病毒（PERV），還在免疫層面修改了12個基因，包括敲除了3個主要的抗原和插入了12個和免疫有關的因子。把基因編輯後的豬的細胞和人的細胞對比，把各種人的免疫刺激加上去，發現基因編輯後的豬細胞已經可以抵禦大規模的人的抗體、補體、天然和免疫細胞的殺傷作用。可以滿足安全、成功移植到人類體內的要求。

在接受《生物世界》專訪時，楊璐菡表示，「豬3.0」的誕生標誌着異種器官移植在安全性和有效性上邁出了重要的一步，同時這項成果也證明了啟函生物利用其高通量的基因編輯技術平台為細胞賦予了新的功能，使其在腫瘤免疫細胞療法和再生醫學應用中有較大的潛力。

楊璐菡博士

楊璐菡還強調：「細胞療法是啟函生物近期的重點，異種移植一如既往仍然是我們的長期願景。」

此外，美國還有一家名為Miromatrix 的異種器官移植公司，他們的方法與眾不同，是通過泵洗細胞技術，將豬器官內的活細胞洗脫掉，只留下蛋白質框架，使結構和脈管系統完好無損，再灌注人體細胞重新填充蛋白質框架，培養出可用於人體移植的器官。他們將這種方法稱為灌注脫細胞和再細胞化（perfusion decellularization and recellularizatio）。該公司於2021年6月24日上市，也是首個上市的異種器官移植公司，但上市後股價表現低迷，目前市值僅5000多萬美元。