鑽石舞台

哺乳動物的消化道中棲息着數目繁多、種類豐富的細菌、病毒、原生動物以及酵母【1】。這些微生物穩態的維持以及與宿主之間的相互作用隨着腸道生理環境變化而變化【2】。腸道黏膜駐留菌群可以通過直接與內皮組織以及黏膜中的免疫細胞發生相互作用，從而引發起到保護宿主作用的免疫應答【3】，最近多項報道指出，腸道生理環境變化可以影響腸道菌群在宿主行為以及神經退行性疾病方面的作用【4,5】。除了細菌之外，腸道駐留酵母也參與調控宿主免疫穩態【6】，而腸道酵母紊亂也能導致機體病變，比如腸炎、酒精肝以及肺部疾病【7,8】，這也說明維持腸道酵母穩態對人類健康至關重要。當然，維持腸道駐留酵母穩態的具體機制仍將知之甚少。

近日，來自美國康奈爾大學的Iliyan D. Iliev 研究組在Cell上發表題為Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity的文章，發現腸道黏膜駐留酵母通過誘導Th細胞分泌IL-22抵禦感染，而通過神經細胞的IL-17信號通路影響宿主行為。

消化道中部位不同，駐留腸道菌群也有差異。首先，作者力圖確定酵母在腸道中的分布情況。作者從野生型小鼠的胃、空腸、迥腸、盲腸及結腸中提取樣本，並做酵母核糖體DNA的ITS測序。作者發現，結腸中所駐留酵母最為豐富，並且，腸腔中富含環境相關酵母，比如Cladosporium 和Aspergillus，而黏膜駐留酵母通常與免疫應答相關，比如Candida, Saccharomyces和 Saccharomycopsis。

接下來，作者研究機體對腸道駐留酵母的免疫應答情況。作者發現，在腸道中植入上述幾類酵母，固有層以及腸繫膜淋巴結的白細胞、固有層淋巴細胞、調節性T細胞、Th1和細胞毒性T細胞變化均不明顯，而17型輔助T細胞，也就是Th17的比例顯著上升。Th17分泌大量的IL-22、IL-17A和IL-17F，而這些細胞因子在維持腸道屏障作用方面具有重要作用。因此，作者重點關注植入酵母后這些細胞因子的作用。作者通過IL-22和IL-17A缺陷小鼠發現，IL-17A缺陷小鼠更易發生腸道損傷，而黏膜駐留酵母的植入可以在一定程度上提供損傷後的生存率；與之相反的是，IL-22的缺失可以導致黏膜駐留酵母保護作用的完全喪失。並且，作者進一步確定，腸道中酵母誘導的IL-22基本上都來源於CD4+T細胞。

再下來，作者研究在檸檬酸桿菌（Citrobacter rodentium）等病原體感染過程中，黏膜駐留酵母的保護力度。作者發現，對於抗生素處理小鼠，黏膜駐留酵母可以顯著抑制C. rodentium 感染，而在IL-22缺陷小鼠中卻沒有這一效果。上述結果說明，黏膜駐留酵母對感染性腸炎的保護作用依賴於IL-22。

臨床報道指出，罹患精神疾病的病人，其行為變化與腸道酵母紊亂相關。作者通過抗生素誘導的小鼠腸道菌群紊亂模型發現，黏膜駐留酵母並不會影響小鼠的重複活動、焦慮表現以及驅使相關行為。但是，社交行為明顯改善。

神經細胞和免疫系統之間的相互作用，可以顯著影響社交行為。作者猜測，黏膜駐留酵母所誘導的IL-22和IL-17很可能影響小鼠社交行為變化。作者發現，腸道神經細胞和中樞神經細胞都表達有高水平的IL-17受體，但並不表達IL-22受體。而且，作者通過神經細胞特異性敲除IL-17受體的小鼠確定，黏膜駐留酵母並不能改善這類小鼠的社交行為。上述結果說明，腸道黏膜駐留酵母通過IL-17A作用於神經細胞，從而影響小鼠的社交行為。

綜上所述，作者通過研究消化道不同位置的酵母定義了腸道黏膜駐留酵母，並發現這類酵母可以在腸道損傷和病原體入侵過程中起保護作用。而且，作者還發現腸道駐留酵母所誘導分泌的IL-22可以起到維護腸道屏障的作用，而IL-17A可以影響小鼠的社交行為。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.01.017

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