鑽石舞台

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文｜林怡齡

編輯｜劉聰

題圖｜Pixabay

2022年，中國的mRNA疫苗似乎正走進一個尷尬的境地。

4月初，石藥和康希諾加入mRNA隊伍，宣布旗下的mRNA新冠疫苗獲批臨床。習慣了「license-in」的雲頂新耀，在去年從加拿大一家藥企引進3款mRNA疫苗和平台技術後，也開始籌措成立一家mRNA疫苗公司。

新冠疫情兩年後，中國的mRNA產業依舊不乏追捧者。從2020年起，資本瘋狂湧入mRNA領域，與走在前頭的美國市場相比，甚至有過之而無不及。

只是眼下，因為激進的審批政策、深厚的技術儲備和mRNA疫苗的唯一性，mRNA技術已經在美國接連締造商業傳奇。而在中國，卻不盡然。

截至2022年4月份，當國外藥企都擔憂新冠疫苗市場飽和時，中國mRNA領域打頭陣的新冠疫苗卻還未能獲批。對於國產mRNA疫苗而言，當新冠這一「百年一遇」的機遇如指縫中的細沙滑落，市場處境是極為尷尬的。

「國內mRNA疫苗到現在還沒出來，我覺得也不奇怪了，蠻難做的。」美國紐約Good Health Capital資本合伙人唐馬克博士如此說道。

拋去政策等外部環境因素，究其原因，這批2019年前後才剛成立的中國企業，技術儲備遠不如十多年前就成立的Moderna和BioNTech。而mRNA技術本身的瓶頸，也讓這批更多是跟隨和微創新/地區創新（location innovation）的中國企業，不得不花時間交學費。

如今，一方面是估值高位運行；另一方面是海內外市場巔峰紅利期逐步消失，中國的mRNA企業已經急需產品來驗證技術成熟度，證實「我也能行」。

翻越「三座大山」，各出絕招

2019年，mRNA療法公司在中國集中出現。前一年，Moderna剛剛登陸納斯達克，創造了那一年生物技術公司最大的IPO記錄。mRNA療法也迎來了第一波高潮。

彼時，這些剛從海外歸來創業的創始人都沒能想到，就在他們公司成立不久的幾個月後，一場新冠疫情將成為他們創業路上的一個大考。

儘管人類針對mRNA療法的研究早在上世紀70年代便已開始，但直到新冠疫情前，尚沒有一家企業能推出產品。而對於多數2019年才成立的中國企業而言，疫情的到來更像是背後的推手，讓一個尚在學走路的嬰孩必須立馬跑起來。

而成敗與否的關鍵之一，是技術儲備到底能否支撐快速突破疫苗研發。

如果形象比喻mRNA技術——人類細胞若是「體內工廠」，那mRNA就好比「工人」。只要找到合適的「工人」，就能讓「工廠」生產出自身治病需要的「藥物」——特定的蛋白質。這意味着，如果人類能控制mRNA，將能隨心所欲打造理想療法。

理想很美好，但操作起來，卻是關卡頗多。時至今日，mRNA療法的三大卡脖子問題——序列設計、遞送系統、放大生產，都形成了超高技術壁壘。而在mRNA的各個環節中，亦處處埋伏着歐美企業所設置的專利壁壘。

A. 序列設計

先看序列設計，這是各大廠商的核心競爭力之一。

優秀的序列設計，可以更高效地表達抗原蛋白，最終提高mRNA疫苗激活特異免疫的精確性和活性。但這樣的序列設計，要想產生並不容易，這個過程就好比寫一本說明書，文字是各種氨基酸組合，目的是能藉此「書」翻譯成抗原蛋白。

問題是，這些氨基酸序列組合多達2.4×10的632次方個，假設人類每秒思考1個，直到宇宙結束或許都未能考慮完。

而AI的出現，就為找到最佳的方式進行翻譯起到重要作用。斯微生物首席商務官張繼國曾在一場演講中指出，算法其實也是mRNA行業比較大的挑戰之一。「你不能直接現在成立一個mRNA公司，去拷貝人家一個序列，這沒有意義，因為大家的序列是不斷升級的。」

眼下，各大廠商都需要有長期大量的數據積累，以此不斷優化平台。Moderna的數據和AI團隊，負責的工作之一便是自動化地完成需要由人類來完成的步驟和判斷，如mRNA的序列設計。

而國內的斯微生物，在本月初與百度AI研究院再度合作，在現有算法基礎上嘗試開展環狀RNA等序列設計迭代技術的開發。此前，雙方已經就新冠mRNA疫苗的開發展開了AI序列優化算法的合作，開發了專門用於設計優化mRNA序列的高效算法。

事實上，完整的mRNA分子結構除了上述的序列設計外，其一前一後的5』端的加帽和3』端polyA尾同樣重要。通過對這兩部分的修飾，可以決定mRNA分子表達的效率。

但這樣的技術，其發展重鎮還是在美國等海外地區。有數據顯示，僅以5』端的加帽為例，截至2021年4月，全球mRNA疫苗5』端帽結構技術專利中，美國申請的專利有128件，占比74.9%；中國僅有9件，占比為5.1%。

B. 遞送系統

眼下，在不少業內人士看來，和序列設計相比，真正有挑戰性的還是如何運輸這本書。這就涉及mRNA技術的另一座大山——遞送系統。

張繼國曾坦言：「遞送系統是一個非常核心的競爭力，如果滿分是100分的話，遞送系統可以占70到80分。」

目前，在遞送系統上，主流方法是採用LNP（脂質納米技術遞送）。但圍繞該技術，專利和Know-How是關鍵。三巨頭中的BioNTech和Curevac都選擇使用Arbutus的專利，而Moderna和艾博生物均為自主研發。

只是，Moderna敗訴與Arbutus的LNP糾紛，已經業內皆知。從結果來看，發展如此多年的Moderna都避不開專利糾紛，國內新興企業的情況亦是未知。

繞過專利的難度在於，Arbutus最初的LNP專利保護了較大範圍的四種組成部分的比例，要想繞過就必須選擇不同的成分，難度不低。但艾博生物創始人英博在一場演講中曾表示，成分的專利是可以繞過去的，這也是為什麼這麼多美國公司知道這方面有專利，但還在用LNP技術的原因。

他認為：「LNP的專利其實並不是真正阻礙進入這個行業或者這個領域的門檻，知道如何突破這個專利，才是門檻。」

目前，諸如艾博生物、康希諾生物、石藥集團等都是採用LNP。其中，艾博生物自主研發的LNP，其技術優勢在於相較其他系統，核心陽離子脂質、蛋白表達高5-10倍，其他公司為2-2.5倍；而後兩者作為非專注mRNA療法的企業，亦都在前期做了一定的技術研發和儲備。

2019年，康希諾就曾公開過一項用腺病毒作為遞送載體遞送自複製型mRNA疫苗（SAM）的專利，隨後在2020年的5月份，與加拿大企業PNI合作，開發基於mRNA-LNP技術的疫苗。石藥此次獲批臨床的mRNA新冠疫苗，有業內人士透露該疫苗亦是其自主開發，石藥在上海有核酸研究所。

不過，即便是主流方法，海通國際表示，LNP在過敏反應、易氧化降解、製備重現率差等問題都仍有待解決。另外，以LNP為載體製備的mRNA製劑會在肝臟及脾臟聚集，但是難以靶向其他部位。

與大家都採用LNP不同，2016年成立的斯微生物，就有些「非主流」。斯微生物採用的遞送系統是LPP。其官網如此介紹：「LPP (lipopolyplex) 納米遞送平台是一種以聚合物包載mRNA為內核、磷脂包裹為外殼的雙層結構。LPP的雙層納米粒和傳統的LNP相比具有更好的包載、保護mRNA的效果，並能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。」

張繼國曾透露，LPP遞送系統巧妙地繞開了LNP的結構專利。其CTO沈海法在2015、2016年左右開始研發，2017年拿到專利。隨後，斯微生物獲得了該遞送系統20年的全球獨家授權。

事實上，研發新技術手段是一個未知的探索，並沒有固定路徑可以遵循。在崑山杜克大學生物學副教授黃林峰看來，這已經不是門檻或者壁壘，即可以翻越的問題；也並非錢就能砸出來。而是需要時間積累，外加一些運氣或靈感。

「很多方法已經被實驗驗證過了。現在除了脂質體納米顆粒載體，還沒有看到更好的，至少是已經經過臨床層面檢驗的遞送系統。」他如此說道，「如果有很深的積累，至少能夠領先且少走點彎路，但現在對於新方法怎麼才能走到正路上，誰都沒法說清楚。」

由於國內尚無有mRNA療法產品獲批，黃林峰和唐馬克都認為目前尚無法對各家企業的技術成熟度下定論。「臨床前的研究是一個很好的參考，但還是需要最終臨床結果和數據來驗證。」

而在黃林峰看來，遞送系統接下來還要關注的兩個問題：是如何去提高它遞送的效率如mRNA本身釋放的效率，以及找到副作用產生的原因。後者從mRNA疫苗誕生之初便備受關注。

C. 生產規模

最後一個卡脖子的問題，是放大生產。但時隔兩年，在業內人士看來，擴大生產的技術難題已經都被逐步解決。

如今，原料的穩定性和質量問題，成為了黃林峰眼中更需關注的問題。「中國有沒有能把原料做得跟美國那樣好的，還是個問號。」要知道，在兩年前，因為mRNA的產量暴增，上游不少供應商都反應不過來。有業內人士透露，前幾個月，連符合GMP的DSPC（磷脂酰膽鹼）都買不到。

據海通國際測算，加帽所需原料、修飾核苷酸及質粒是供應鏈生化材料最核心的三部分，成本分別占比31%、20%、9%。其中，太平洋證券測算，酶是最重要的原料，也是價值鏈最大的一塊。比如，加帽酶就非常昂貴。該機構預計，10億劑mRNA疫苗將帶來60-70億元的酶相關需求。

目前，mRNA藥物核心生產仍以海外為主。海通國際表示，國內部分公司如金斯瑞在質粒生產領域、愷佧生物、近岸蛋白、諾維贊等在加帽酶領域、兆維科技、糖智藥業在修飾核苷酸領域、邁安納在LNP生產設備領域已經取得領先地位。而各家廠商也都與上述企業有所合作。

「大家都還在努力攻克難題，但有多少積累、有多少技術儲備？這是不是能夠靠砸錢就能做出來，仍然是問號。」黃林峰說道。這成為了現下所有中國mRNA療法公司必須直面的問題。

但不可否認的是，黃林峰和唐馬克都感覺，總體而言，國內技術相比國外仍有差距，目前更像是在跟隨和微創新。

接不住的「百年一遇」機遇

技術儲備的差異，造就了世界的參差。

事實上，在mRNA新冠疫苗之前，全球都尚未有一款mRNA療法獲批。而中美兩國幾乎同一時間起步的mRNA新冠疫苗，如今已經走向兩個不同境地。

2020年春天，當BioNTech/輝瑞和Moderna宣布研發生產mRNA疫苗時，復星醫藥也從BioNTech引進了疫苗。那時，斯微生物和前一年剛成立的艾博生物，同樣啟動了新冠疫苗研發項目。

就在幾個月的時間裡，國外mRNA新冠疫苗研發「好比邊航行邊造飛機」的進展，極大刺激了國內。當mRNA這項新技術點燃了產業熱情，大藥企和資本都爭先恐後「搶」起了標的。

2020年5月份，沃森生物與艾博生物達成了合作開發mRNA新冠疫苗的協議，一個月後，該疫苗便獲批臨床試驗，成為國內最早獲批臨床的mRNA疫苗。

同一個月，眼看沃森生物牽手了艾博生物，西藏藥業也選擇了斯微生物。要知道，根據媒體報道，艾博生物團隊只有9個人的時候，斯微生物已經有200多人，而且在1月份就對外宣布要開發新冠疫苗。

只是在這場拉鋸戰中，原本被認為會「遙遙領先」的斯微生物，卻逐漸落到了後面。2021年1月份，斯微生物才宣布mRNA新冠疫苗獲批臨床。隨後，第三位選手麗凡達在3月份也宣布產品獲批臨床，2個月後，這家企業就被艾美疫苗收購了。

而在這期間，智飛生物入股深信生物、君實生物投資嘉晨西海，後者還同時與三家藥企開展合作，都成為了當時備受矚目的新聞。

在唐馬克看來，當一項新興技術剛開始發展時，biotech與大企業的合作無疑是個明智的選擇——一個背靠大企業好推進臨床和布局銷售渠道，一個藉機入場mRNA療法新興領域，看起來是一場雙贏的結果。

但不同於其他家，斯微生物與西藏藥業牽手的結局卻以悲劇收場。2021年8月份，或許是斯微生物覺得西藏藥業在疫苗布局上卻有所欠缺，或許是西藏藥業因斯微生物的mRNA疫苗進展太慢，總之，西藏藥業放棄了這項合作，只是股權投資。

天下熙熙皆為利來。就在傳統藥企接二連三入局時，資本也從未停歇。2021年開始，斯微生物和艾博生物不斷獲得高額融資，誇張時，一年的融資次數就至少兩輪起。

有媒體統計過一個數據——2021年，mRNA技術的全球融資總額超過17億美元，而中國，就以超15億美元占據90%。其中，資本寵兒——艾博生物總計10.2億美元的兩輪融資間隔時間僅有3個月，自研的mRNA遞送技術成為其核心賣點。

不過，產業的熱度似乎跟結果並非正相關。

當Moderna和輝瑞賺得盆滿缽滿——在美國，mRNA新冠疫苗讓輝瑞過去一年營收增長92%，再次重回全球第一製藥企業寶座。Moderna更是從無產品收入到銷售額實現175億美元，甚至出現新冠藥物過剩擔憂時，中國的mRNA企業，卻在過去兩年不斷獲得高額資本投入後，遲遲未能推出產品。

究其原因，過去兩年，mRNA疫苗能在美國成功而非他國，完全契合了「機會總是留給有準備的人」和「時勢造英雄」。

「美國做對了兩件事，第一件是加速審批。在臨床數據並不完美比如副作用明顯的情況下還加速批准，這在平常是不可能實現的；第二件是規模化生產的成功。」黃林峰說道，「這在幾年前是不可想象的。工業發達和創新能力強，讓他們得以在短時間內實現這個工程化的成功，保證全球供應。這本身其實是非常困難的事情。」

但這些，都尚未能在國內看到。而隨着其他技術路線的新冠疫苗開打，mRNA新冠疫苗的臨床資源和市場份額都不可避免受到影響。不過，隨着中國開始部署新冠疫苗序貫加強免疫接種，即間隔接種（交替接種）不同技術路線的疫苗，或許能為mRNA新冠疫苗爭取一些生機。

目前，國產mRNA新冠疫苗進入「決賽圈」的，僅有艾博生物/沃森生物和復星醫藥/BioNTech兩家的產品。前者今年1月份剛披露Ⅰ期臨床數據，且國內Ⅲ期臨床的現場工作基本結束，正在進行數據整理和持續血清檢測。後者自去年起，儘管不斷公開表示馬上要獲批了，但已經卡在行政審批上遲遲未見結果。

此前，一些業內人士表示從臨床數據來看，艾博生物/沃森生物的產品表現低於預期。對此，唐馬克表示，「目前來看，更像是me-too吧，當然我們希望最好不要是me-worse。」

mRNA療法的好日子還在後頭

一邊產品「難產」，一邊估值高位運行，以致於不少人擔憂會不會期望越高，失望越大？種種跡象，也給市場敲了一記警鐘。

唐馬克認為現在mRNA領域已經有所降溫。但據不具名的投資人士來看，該行業依舊炙手可熱，一些投資機構仍在尋找好的標的。

只是，從入局的方式來看，他們已經更傾向於在B輪以前進場，儘量避開一些風險。唐馬克亦表示：「如果是早期投資還可以，等到後面再進場，因為企業估價金額確實很高，很容易被套。」

眼下，後入局者依舊頗多，不少企業仍揣着門票巴巴等着搞起mRNA疫苗——2022年，在去年從加拿大公司引進mRNA疫苗和平台技術後，雲頂新耀和華潤醫藥準備着手成立一家mRNA疫苗公司；石藥和康希諾憑藉mRNA新冠疫苗獲批臨床，正式加入mRNA療法競賽；安科生物宣布進軍新冠mRNA疫苗；荷塘生華也與翌聖生物正式達成戰略合作，一起打造mRNA藥物研發、生產新生態……

只是，隨着新冠肺炎疫苗市場逐漸飽和，這些賽道里的玩家也需要尋找新的機會。

黃林峰認為，所有的mRNA廠商要想實現高收益，還需要開拓國際市場。無一例外，出海成為了各大廠商大力布局的方向。

此前沃森生物的投資者交流記錄顯示，身處決賽圈的艾博生物，其與沃森生物和軍事科學院軍事醫學研究院聯合開發的mRNA新冠疫苗正在墨西哥、印度尼西亞、菲律賓開展Ⅲ期臨床效力試驗，現處於病例收集階段。沃森生物也表示，為支持印度尼西亞合作方本地實施新冠疫苗產業化的計劃，將提供部分新冠mRNA疫苗原液用於其產業化建設過程相關驗證。

只是，「怎麼跟國外的同行在價格和效果上競爭？這也是個必須要考慮的問題。」黃林峰說道。

與此同時，走在前頭的公司，已經在繼續探索新冠疫苗後的下一個市場。

BioNTech剛發布了CAR-T+mRNA疫苗治療實體瘤的臨床數據。輝瑞和賽諾菲則都同步押注了mRNA流感疫苗。該領域被視為mRNA疫苗的下一個高地。

反觀中國，路徑亦是相似的。唐馬克指出，某種程度上而言，在mRNA療法領域，美國的現在就是中國未來的方向。

艾博生物創始人英博也曾表示，mRNA疫苗未來主要的發展方向會集中在腫瘤和傳染病疫苗、罕見病等。眼下，艾博生物與沃森生物還將合作開發帶狀皰疹mRNA疫苗。斯微生物的mRNA個性化腫瘤疫苗則在今年2月中旬進入海外臨床階段。

黃林峰認為，再往下走，便是基因治療了，即探索能不能取代現有的、以病毒類為載體的基因療法。而這正是Moderna一直在做的事情。去年年底，Moderna宣布與基因編輯初創公司Metagenomi合作，將該公司基於CRISPR的下一代基因編輯系統和其他基因編輯系統與其自身的LNP技術等相結合，以此開發下一代體內基因療法。

「Moderna和BioNTech為中國企業建立了一個標杆。」唐馬克說，「mRNA疫苗的市場是不會消失的。但我們不免會好奇，全世界有這麼大的市場，有一天，中國的這些企業會不會做得更好？

黃林峰很難想象，未來在中國會有很多家mRNA公司同時成功。他認為，只有擁有獨特技術的公司才能夠成功。而獨特技術，是要看市場和產品來檢驗的，並非是幾張宣傳的PPT就能看清。

但無論現階段資本是否更多是在跟風，無論熱錢湧入和產品尚無上市的尷尬是否還將持續，黃林峰與唐馬克都一直堅信，mRNA技術將是未來發展的方向，這是毋庸置疑的。

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