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1. Ionis公布反義寡核苷酸藥物bepirovirsen的IIb期臨床數據

2022年6月25日，Ionis在國際肝臟大會上公布了反義寡核苷酸藥物bepirovirsen的IIb期臨床數據。Bepirovirsen是Ionis開發的一款研究性反義寡核苷酸藥物，旨在減少與乙肝病毒（HBV）感染和複製有關的病毒蛋白的產生，包括乙肝表面抗原。此次bepirovirsen在用於治療慢性乙型肝炎病毒（CHB）的IIb期B-Clear臨床研究的中期數據分析中取得了積極結果。數據分析結果顯示慢性乙型肝炎患者在治療結束後出現病毒學反應（病毒學反應指血清/血漿中乙肝病毒（HBV）DNA和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平低於定量下限）。慢性乙型肝炎是一項重大的醫療挑戰，患者迫切需要新的治療方案。GSK早前曾從Ionis公司購買了bepirovirsen的開發許可權。

2. 武田和Arrowhead公布RNAi療法藥物Fazirsiran的II期臨床結果

2022年6月27日, 武田和Arrowhead在《新英格蘭醫學雜誌》上發表了RNAi療法藥物Fazirsiran的II期臨床試驗結果。數據分析結果顯示所有患者肝臟中累積的突變體AAT蛋白（Z-AAT）都有所減少，且無藥物相關不良反應事件發生。Fazirsiran是RNA干擾（RNAi）療法藥物，旨在減少突變體α-1抗胰蛋白酶蛋白（Z-AAT）的產生。該藥物由武田和Arrowhead共同開發，並早在2018年被FDA授予批准作為抗胰蛋白酶相關缺陷症(AATD)相關的罕見遺傳性肝病的一種潛在治療方法。α-1抗胰蛋白酶相關缺陷症（AATD）是一種罕見的遺傳性疾病，與兒童和成人的肝臟疾病以及成人的肺部疾病有關。據估計，AATD在美國每3000-5000人中有一人患病，在歐洲每2500人中有一人患病。肝臟移植是目前治療該疾病的唯一的治療方法。

2022年6月25日，Arbutus在國際肝臟大會上公布了RNAi療法藥物AB-729的臨床試驗數據。AB-729是Arbutus開發的一款治療慢性乙型肝炎病毒（HBV）藥物。數據分析結果顯示AB-729能顯著降低乙肝表面抗原（HBsAg），並表現出良好的安全性和耐受性。AB-729S是一款RNAi療法藥物，旨在減少HBV病毒和乙型肝炎表面抗原。該藥物目前正在進行多項2a期臨床試驗。乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）引起的一種潛在的危及生命的肝臟感染。HBV可引起慢性感染，導致肝硬化和肝癌的死亡風險更高。世界衛生組織估計，全世界有超過2.9億人患有慢性HBV感染。儘管有有效的疫苗和目前的治療方案，每年約有82萬人死於與慢性HBV感染有關的併發症。

4.Vir Biotechnology 公布RNAi療法藥物VIR-2218II期臨床試驗結果

2022年6月25日，Vir Biotechnology在國際肝臟大會上公布了RNAi療法藥物VIR-2218的臨床試驗數據。VIR-2218是一款治療慢性乙肝病毒（HBV）感染的RNAi干擾藥物。該藥物旨在靶向HBV，抑制病毒活性。臨床數據分析結果顯示VIR-2218能夠顯著降低乙型肝炎表面抗原（HBsAg），且無藥物相關不良反應事件發生。在此次大會上Vir Biotechnology同時公布VIR-2218與單抗藥物VIR-3434聯合用藥效果優於單一用藥，HBsAg降低幅度更大，且血清HBV DNA降低。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個緊迫的全球公共衛生挑戰，HBV感染的治療存在巨大的臨床需求。

1.miR-1/206/133 miRNA 家族是CRK-RAC1 活性的關鍵調控者，對神經肌肉接頭功能至關重要（Control of CRK-RAC1 activity by the miR-1/206/133 miRNA family is essential for neuromuscular junction function）

期刊：Nature communications 日期：2022-06-08影響因子：14.919

神經肌肉接頭 (NMJs)的形成和維持對骨骼肌功能至關重要，它能支配肌肉自主運動和維持肌張力，從而防止肌肉萎縮。NMJs 的產生取決於運動神經元與骨骼肌纖維的相互作用，它啟動了一系列調節反應，對乙酰膽鹼受體（AChR）集群在肌漿特定部位的模式化至關重要。該研究發現肌肉特異性的miR-1/206/133家族是由DOK7-CRK-RAC1組成的信號級聯的關鍵調控者，這對於 NMJ 發育和維持期間對突觸後乙酰膽鹼受體的穩定和固定至關重要。我們描述了miR-1/206/133對 CRK 的轉錄後抑制對於 RAC1 的平衡激活至關重要。如果不能調整 RAC1 活性,會嚴重損害 NMJ 功能，導致新生兒呼吸衰竭和成年小鼠出現神經肌肉症狀。我們的結論是，miR-1/206/133對 NMJ 具有特定功能，但與骨骼肌發育無關。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30778-7

2.使用親脂性偶聯物將 RNAi 療法擴展到肝外組織（Expanding RNAi therapeutics to extrahepatic tissues with lipophilic conjugates）

期刊：Nature biotechnology 日期：2022-06-02影響因子: 68.164

基於短干擾RNAs (siRNAs)遞送到肝細胞的治療方法已經獲得批准，但需要新的遞送系統來靶向其他器官。該研究發現2′-O-十六烷基（C16）與siRNA結合後可以在齧齒動物和非人靈長類動物的中樞神經系統（CNS）、眼睛和肺部進行安全、有效和持久的沉默，並具有廣泛的細胞類型特異性。試驗發現，肝內或腦室內給藥的C16-siRNAs在不同的中樞神經系統區域和細胞類型中都有活性，其持續的RNA干擾（RNAi）活性持續時間至少可達3個月。同樣,玻璃體內給藥到眼睛或鼻腔內給藥到肺部，也能達到有效和持久的敲除效果。在阿爾茨海默病的小鼠模型中，通過腦室內給藥評估了針對澱粉樣前體蛋白的siRNA的臨床前療效，實驗結果是生理和行為缺陷都得到了改善。總的來說，C16連接的siRNA有可能在肝臟外安全地治療沉默目標基因，而且不需要經常給藥。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-022-01334-x

3.Fazirsiran治療與α1-抗胰蛋白酶缺乏症有關的肝病（Fazirsiran for Liver Disease Associated with Alpha1-Antitrypsin Deficiency）

期刊：The New England journal of medicine 日期：2022-06-25影響因子：176.079

背景介紹：α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏症是由於攜帶同型SERPINA1"Z "突變（蛋白酶抑制劑[PI] ZZ）。Z等位基因產生一種稱為Z-AAT的突變AAT蛋白，它在肝細胞中積累，可導致進行性肝病和纖維化。這項開放標籤的2期試驗研究了RNA干擾療法fazirsiran在與AAT缺乏症相關的肝病患者中的安全性和有效性。

結果：所有的患者都減少了Z-AAT在肝臟中的蓄積（中位數減少。在第24周或第48周減少83%）。血清中的最低點是減少了大約90%。而治療也與組織學球體負擔的減少有關。

(在第24周或48周時，血清的最低點下降了約90%，而且治療還與組織學球蛋白負擔的減少有關。顆粒負擔更重，到第24周或48周時為2.3）。所有的隊列都有肝酶濃度下降。在15名患者中，有7名觀察到纖維化消退。15名患者中的7名，以及15名患者中的2名在24或48周後纖維化進展。沒有沒有導致試驗或藥物中止的不良事件。四個嚴重的不良事件（病毒性心肌炎、憩室炎、呼吸困難和前庭神經元炎）得到了解決。

原文鏈接：https://www.nejm.org/search?q=Fazirsiran

4.臨床前和臨床開發中對Angelman綜合徵的治療方法(Therapies in preclinical and clinical development for Angelman syndrome)

期刊：Expert opinion on investigational drugs 日期：2021-06-28影響因子：6.498

Angelman綜合徵是一種罕見的遺傳性神經發育疾病，由中樞神經系統中母體泛素蛋白連接酶E3A（即UBE3A）的缺乏或功能異常引起。目前還沒有改變疾病的治療方法，但Angelman綜合症的治療大概有15種，都處於臨床前或臨床開發階段。

我們對不同的治療方法進行了總結和嚴格的審查。一些方法試圖通過基因替代或酶替代療法來恢復神經元中缺失或無功能的UBE3A蛋白。其他療法旨在通過靶向一種長的非編碼RNA，即UBE3A-ATS，來誘導UBE3A基因正常父本的表達，這種RNA會干擾其自身的表達。還有一類治療方法是針對已知參與Angelman綜合徵病理生理學的分子途徑和效應蛋白的化合物。

我們相信，到2022-2023年，將有超過5種以上的治療方法同時進入臨床試驗階段。然而，在安全性和療效方面存在一些挑戰，需要加以解決。此外，在臨床試驗準備方面仍有大量未滿足的需求。

原文鏈接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34112038/

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