鑽石舞台

分子膠是一種小型化學實體。它使用一種突破性的策略，即鄰近誘導靶蛋白降解(TPD)，TPD中感興趣的致病蛋白(POIs)與天然消化酶連接並被破壞(圖1)。或：分子膠是一類介導了鄰近誘導的蛋白質降解(TPD)的小分子化合物，在這個過程中，降解劑介導的靶蛋白(protein of interest,POI)與天然消化酶鏈接並被降解(圖1)。這種方法有效地將POI「粘附」或連接到泛素 - 蛋白酶體系統的E3泛素連接酶，該系統通常作為細胞垃圾處理系統。這種方法創造了具有全新模式的新型治療劑，具有令人興奮的潛在活性，可對抗各種嚴重疾病，如癌症、炎症和免疫疾病以及感染，其中許多疾病是由致病蛋白的異常表達造成的。在人類基因組中有超過600個E3泛素連接酶被編碼，到目前為止，只有少數使用TPD方法被開發，所以有相當大的潛力開發更多。

圖1 使用分子膠(A)或PROTAC (B)結合E3泛素連接酶CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN)複合物，通過泛素(Ub)-蛋白酶系統降解靶蛋白 (POI)

蛋白質降解劑是很有優勢的，因為它們通過瞬時結合而不是競爭性占據起作用，並在促進POI多泛素化後解離。因此，單個降解劑可以破壞致病蛋白質的許多拷貝，從而在低劑量下高效靶向先前認為的「不可成藥」蛋白。蛋白質抑制劑藥物可以阻斷致病性蛋白的活性位點，而降解劑則可以去除致病性蛋白的所有功能，從而提高對POIs的敏感性，並更好地影響非酶蛋白相互作用。

在過去的二十年中，利用泛素驅動的天然蛋白降解來實現治療目的TPD化合物的開發取得了長足的進展。Proteinix於1999年申請了首個將POI連接到E3連接酶的治療性嵌合降解劑的專利。隨後進行了一項概念驗證研究，其中一種癌症相關蛋白被蛋白降解靶向聯合體(PROTAC)成功降解。早期PROTACs為大分子結構；2008年發表了第一篇利用nutlin-3招募MDM2的小分子雄激素受體(AR)降解劑的報告。隨後小分子模擬HIF1α肽的發現加速了小分子PROTACs的合理設計。到目前為止，很少有鄰近誘導的TPDs達到臨床測試，但有兩種針對雄激素和雌激素受體的PROTACs (ARV-110和ARV-471)已進入臨床II期試驗，還有許多其他藥物正在開發中。

分子膠與PROTACs具有不同的特性。分子膠是一種小分子，它們與各種難以預測的靶蛋白相互作用，通過誘導和增強兩種蛋白質的相互作用顯示出不同的生物活性，否則兩種蛋白質之間不會顯示出內在的親和力。PROTACs是由兩個部分組成的二價分子，一個與POI結合，另一個與E3連接酶結合，通過連接子連接。與PROTACs相比，分子膠體積更小，預計具有比PROTACs更好的藥理學性質、更高的膜通透性、更好的細胞攝取和更好的血腦屏障穿透能力。分子膠的發現主要依賴於偶然性，但針對無成藥性的蛋白質的合理設計方法正在不斷出現。在初步發現後，後續的發現途徑還包括繼續進行骨架(或核心結構)定義、優化和驗證(表1)。

分子膠降解劑的發現途徑與結構導向藥物設計：

人們發現了各種類型的分子膠;最著名的可能是沙利度胺(thalidomide)及其類似物，以及針對E3連接酶腦的來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)。分子膠已被確定具有多種其他作用機制，包括自噬介導的蛋白降解、MEK亞複合物穩定、KRAS突變體抑制、α-微管蛋白聚合穩定和FK 506結合蛋白12(FKBP12)降解。

CAS內容合集(CAS Content CollectionTM)是全球最大的、人工標引的已發表科學信息內容合集，適用於對全球科學出版物進行多維度定量分析，如：發表時間、研究領域、配方、應用以及化學成分等。為了評估分子膠研究的最新進展，尤其是在藥物化學和藥物發現方面，CAS在新出版的一份白皮書中，分析了CAS內容合集中2012 至2021年間發表的相關數據。在此期間發表的與蛋白質降解劑劑相關的文章和專利數量呈爆炸式增長(圖2)。

圖2 過去十年間蛋白質降解劑出版物的年度趨勢，包括期刊文章和專利

關於蛋白質降解劑的期刊出版物主要來自美國、中國、英國、日本、德國等(表2A)。丹娜—法伯癌症研究所(Dana-Farber)和鄧迪大學(Dundee)發表了最多的TPD相關期刊文章(表2B)。中國和美國的蛋白降解物相關專利申請數量最多(表2C)。表2D列出了經常發表TPD相關文章的期刊，突出了TPD在醫學研究中的重要性;《藥物化學雜誌》(Journal of Medicinal Chemistry)和《歐洲藥物化學雜誌》(European Journal of Medicinal Chemistry)的發表TPD相關文章最多。

在出版物中，最常見的TPD類型是小分子(85.8%)，其次是生物序列(7.7%)，包括多肽、蛋白質、核酸和鹽(圖3左)。這表明早期基於肽的蛋白質靶向嵌合分子發生了變化。蛋白質降解劑是通過多步化學反應合成的，這解釋了在文獻分析結果中為何SPN(合成製備)和RCT(反應物)的物質量占多數的原因(圖3，右圖)。CAS內容合集從專利中標引了大量化合物。

圖3 根據CAS內容合集，與TPD有關的文獻中所列物質的類別(左圖)及其角色分類 (SPN、合成製備；RCT、反應物；THU、治療應用；PAC、藥理活性；BSU、生物學研究(未分類)；PRP、屬性)

在文獻分析中發現，CRBN、VHL和MDM2是最常用的E3連接酶類型，用於招募TPDs，以誘導泛素化以及隨後的靶蛋白在癌症，炎症，神經退行性，自身免疫性和傳染病中的蛋白酶體降解（表3）。

2017-2021年間，關於PROTACs和E3泛素連接酶的出版物數量最多，其次是腦蛋白酶(Cereblon)、蛋白酶體和泛素化(圖4A)。關於分子膠和蛋白質降解劑的文獻數量較少，但從2019年開始呈現文獻量和研究興趣呈爆炸性增長。其他概念詞包括泛素化、E3連接酶、腦蛋白酶、PROTAC和蛋白酶體，也在2017-2021年間持續強勁增長(圖4B)。

圖4(A) 2017-2021年間提出與可持續發展相關的關鍵概念詞的出版物數量。(B) 2017-2021年間與TPDs相關的文章中提出的關鍵概念詞的趨勢。百分比用每個關鍵概念詞的年度發表數計算，並以同一概念詞在同一時期的發表總數進行歸一化 使用分子膠(A)或PROTAC (B)結合E3泛素連接酶CUL4-RBX1-DDB1-CRBN (CRL4CRBN)複合物，通過泛素(Ub)-蛋白酶系統降解靶蛋白 (POI)

對CAS內容合集中蛋白質降解劑靶向疾病的分析顯示，大部分(44%)的出版物與各種癌症(如乳腺癌和前列腺癌、多發性骨髓瘤和白血病)相關。此外，感染性疾病(11%)、神經退行性疾病(10%)、炎症性疾病(10%)、自身免疫性疾病(8%)、代謝性疾病(6%)和心血管疾病(5%)的比例也很高(圖5)。

圖5 CAS內容合集中關於目標疾病的蛋白質降解劑相關出版物的分布

文獻分析已知的分子膠類型和結構的數量已經相當可觀，而且還在增長。研究最廣泛的分子膠是結合E3連接酶CRBN和參與DCAF15的芳基磺酰胺小分子。其他通過各種非E3連接酶作用機制誘導蛋白質降解的分子膠包括自噬介導的蛋白質降解、穩定蛋白-蛋白相互作用、抑制KRAS突變體、穩定微管聚合以及抑制哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)。此外，還有一些天然化合物，如環孢素A和sanglifehrin A，被發現具有分子膠的功能。這些發展表明分子膠方法的重要拓寬和潛在的更多樣化的作用範圍表明，2008年之後，所有碳捕獲和存儲相關出版物的數量都迅速增加，在2010年代中期之後有所放緩，但最近又開始增加。這可能反映了當前的經濟狀況和緊迫感，但似乎也與油價有關。當油價較低時，碳捕獲似乎過於昂貴，因此在CO2封存和儲存方面付出的努力往往有限。該分析只檢索到了少量(占相關文獻總量10%)碳捕獲相關專利，表明該技術的商業利益較低；不過，近來的情況令人鼓舞，專利數量有了急劇增加。

雖然已經發現了許多潛在的分子膠，但到目前為止，只有很少的分子膠被用於臨床療效評估，獲得監管部門批准的就更少了。全球多家公司在臨床前開發中擁有一系列分子膠產品，用於各種癌症、神經退行性和炎症性疾病的臨床前開發。這些公司的概況如下：

其他幾家公司/機構在不同的臨床開發階段也有一系列很有前景的分子膠化合物，旨在治療多種不同的實體和液體腫瘤以及炎症和自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡(圖6)。

圖6 在臨床開發過程中發現分子膠的公司和研究組織及其治療的疾病

利用分子膠誘導目標蛋白與蛋白降解酶接近是一種令人興奮的方法，這種方法有可能製造出大量非常新穎的藥物，用於治療各種嚴重疾病。現在的挑戰是通過識別具有有益活性的候選化合物並將其發展為臨床有用的產品來開發TPD方法。

對CAS內容合集檢索後發現，使用分子膠誘導蛋白質降解在研究文章和專利方面都引起了廣泛的興趣和爆炸性增長。在E3連接酶靶向化合物繼續占據主導地位的同時，人們對非E3連接酶化合物和一些天然分子膠降解物也有濃厚的興趣，這表明潛在試劑有很大的多樣性。因此，分子膠的前景看來很有希望，在不久的將來，可能會出現更多使用這種方法的藥物，它們具有很吸引人的、且能解決各種未得到滿足的醫療需求的潛力。

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