近日，《英國癌症雜誌》（British Journal of Cancer）與英國癌症研究中心（Cancer Research UK）聯合發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院李志遠團隊完成的題為《熱應激參與TRPV2通過HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR通路促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生》（Thermal stress involved in TRPV2 promotes tumorigenesis through the pathways of HSP70/27 and PI3K/Akt/mTOR in esophageal squamous cell carcinoma）的研究成果。該研究首次發現瞬時受體電位離子通道香草素亞型2（transient receptor potential vanilloid 2，TRPV2）反覆受熱或激動劑作用可激活HSP70/27和PI3K/Akt/mTOR信號通路，在體外實驗中可顯著促進食管鱗癌細胞的惡性行為，在體內則可顯著促進食管鱗癌的成瘤和擴散。這揭示了熱敏型TRPV2通道在食管鱗癌發生發展過程中的重要作用，並為食管鱗癌的防治提出了新方向。
食管癌是高發的惡性腫瘤之一，威脅居民生命健康。已知食管癌的發病及進展與多基因異常有關，而外界環境因素特別是高溫飲食被認為是引起食管鱗癌的主要風險因素之一，高溫飲食往往使食管黏膜經受頻繁、反覆的熱刺激，導致食管黏膜上皮細胞功能變異風險增加。實際上，高熱刺激已被國際癌症研究署列為食管癌的二類病因之一，而目前對其內在分子機制知之甚少。
李志遠研究團隊基於多年對瞬時受體電位離子通道（TRP）的研究，檢測了熱敏型TRPV在人食管鱗狀上皮細胞的表達和功能，發現與非瘤組織相比，ESCC細胞和臨床ESCC樣本中的TRPV2表達均明顯上調，鈣成像實驗證實其功能活動相應增強。
進一步研究發現，以激活TRPV2通道的熱（54°C）對ESCC細胞進行短暫而頻繁的刺激後，在體外實驗中可明顯增強ESCC細胞的增殖、侵襲和促血管生成等惡性細胞行為，而體內實驗則可顯著促進裸鼠皮下成瘤和尾靜脈注射的腫瘤轉移。研究使用TRPV2特異激活劑O1821作用於ESCC細胞後，也取得類似結果。反之，TRPV2拮抗劑Tranilast的應用或經CRISPR-Cas9方法敲除ESCC細胞的TRPV2基因後，上述的ESCC致瘤作用均顯著減弱。另外，研究將TRPV2過表達於非瘤食管鱗狀細胞NE2後，以熱（54°C）和O1821對NE2細胞進行短暫而頻繁的作用後可顯著促進NE2的增殖，使其呈現侵襲性並在裸鼠皮下成瘤，說明過表達過激活的TRPV2可使非腫瘤細胞轉向腫瘤化。
在機制上，TRPV2在ESCC細胞經熱應激激活後可上調細胞的熱休克因子1（HSF1）並促進熱休克蛋白70和27（HSP70/27）的轉錄表達，從而促進ESCC的成瘤性；同時PI3K在此過程中顯著激活，進而激活其下游信號蛋白PDK1，隨後PDK1上調靶蛋白AKT1和mTORC1的功能，反之，PI3K的負調控蛋白PTEN受到下調抑制，說明PI3K信號被PTEN放大，從而顯著促進ESCC的成瘤性和侵襲力。激活的TRPV2還上調Akt蛋白的S473和T308位點的磷酸化水平，而p-mTOR（S2448）和效應蛋白磷酸化水平p-p70S6K（T389）和p-4EBP1（S65）均相應提升，而Tranilast的應用或TRPV2基因敲除則抑制上述作用。
該研究還發現，pan-PI3K/mTOR激酶抑制劑VS5584和Oroxin B可顯著抑制TRPV2過激活的ESCC細胞增殖，兩者與Tranilast合用可進一步削弱ESCC細胞的增殖能力，提示Tranilast聯合pan-PI3K/mTOR抑制劑可能可用於ESCC的治療。多因素生存分析提示TPRV2高表達是ESCC患者預後不良的獨立因素，表明TRPV2有望成為ESCC不良預後的生物標誌物和新的治療靶點。
值得注意的是，該研究發現的TRPV2通道的激活溫度54°C，低於許多人群中的膳食溫度，也遠低於國際癌症研究署建議的高溫飲食風險溫度（65°C），因此該研究為食管鱗癌的防治提出了新方向。
研究工作得到國家自然科學基金、廣東省以及生物島實驗室前沿研究項目的資助，並獲得香港大學李嘉誠醫學院、中南大學湘雅二院及湖南省腫瘤醫院的支持。
熱應激參與TRPV2促進食管鱗狀細胞癌的腫瘤發生示意圖
來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
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