軸手性化合物存在於許多天然產物和藥物活性分子之中，並且作為眾多手性催化劑和配體的核心骨架廣泛應用於不對稱催化合成領域。近年來，有機催化在軸手性化合物合成研究中取得了快速的發展。其中，聯烯醌（VQMs）化學引起了合成化學家們的廣泛關注。然而到目前為止，該策略局限於生成基於氫原子或鹵素的聯烯醌中間體（圖1a），並被一系列親核試劑捕獲（A型），或發生環加成反應（B）得到結構多樣的軸手性化合物。其他類型親電試劑能否與鄰炔基萘酚形成新的聯烯醌中間體並開發新的反應模式仍具有較大挑戰性（圖1b）。
近年來西北大學周嶺課題組基於有機催化烯烴\炔烴不對稱環加成及手性轉變策略高效合成了一系列苯並吲哚-芳基軸手性化合物（Chem. Sci. 2019, 10, 6777; Chem. Sci. 2021, 12, 14920; Nat. Commun. 2022, 13, 632），芳基-喹啉軸手性化合物（Org. Lett. 2020, 22, 8894; Org. Lett. 2021, 23, 9315-9320）等。
在這些前期研究工作的基礎上作者設計將鄰亞甲基醌和亞胺作為碳親電試劑與親核加成反應活性較低的炔烴發生反應。在手性磷酸催化下實現了首例鄰炔基萘酚與鄰亞甲基醌和亞胺的不對稱[2+2]和[2+4]環加成反應，通過新型全碳四取代聯烯醌中間體分子內快速環化進而重排（氧化）實現了一系列含中心和軸手性的色烯衍生物及軸手性芳基-喹啉的模塊化合成。
作者選用鄰炔基萘酚1a與鄰亞甲基醌2a作為模板底物對反應條件進行篩選。在篩選過程中發現，螺環骨架的磷酸催化劑C4為最優催化劑（表1 entry 4）。除催化劑外，作者也對反應溶劑（表1 entries 6-10）、添加劑（表1 entry 11）、溫度（表1 entries 12-14）和催化劑量（表1 entries 15-16）進行了詳細篩選並確立了最優反應條件（表1 entry 15）。
圖3. 底物擴展（鄰炔基萘酚與鄰亞甲基醌的環加成反應）
在最優反應條件下，作者對底物適用性進行研究（圖3）。對於炔基萘酚底物1，苯環對位不同取代基R都能很好的在反應中兼容，以優異的產率（92-98%）、對映選擇性（90-94% ee）和非對映選擇性得到目標產物3a-j（dr > 20:1）。當對位帶有強吸電子基團（NO2）時，反應非對映選擇性有所下降但產率和對映選擇性基本保持不變。苯環的間位帶有供電子（Me、MeO）或吸電子取代基（F、Cl、Br、CO2Et）的底物同樣能以優異的收率（95-98%）、對映選擇性（88-92% ee）和非對映選擇性獲得相應軸手性化合物3l-r。意料之中的是，苯環鄰位帶有甲基和溴原子的底物均能順利發生反應但未觀察到第二個手性軸，這可能是由於軸向手性乙烯基苯的低旋轉勢壘。作者高興地發現，噻吩基炔基萘酚也能夠以良好的產率和立體選擇性提供所需的產物3v。此外，他們還測試了萘酚部分的官能團兼容性。在萘酚的6位和7位帶有取代基的底物均具有良好的適用性（3w-ad）。儘管非對映選擇性較差，但2-炔基苯酚仍能以良好的產率和對映選擇性得到目標產物3ae。此外，其它鄰亞甲基醌類化合物也被考察且給出了較好的結果（3af-ah）。產物的絕對構型通過化合物3i的X-ray單晶衍射確定。
圖4. 底物擴展（鄰炔基萘酚與鄰羥基苄醇的環加成反應）
為了進一步考察反應的普適性，作者使用鄰羥基苄醇在酸性條件下原位產生鄰亞甲基醌並參與環加成反應。在最優條件下,鄰羥基苄醇4中R基團為不同取代苯環或者萘環均能得到預期軸手性化合物3a-ap，產率最高可達95%，對映選擇性高達99%。
基於以上實驗結果，作者進一步使用亞胺作為碳親電試劑在手性磷酸催化下構築軸手性芳基-喹啉骨架。模板反應使用C2作為催化劑，以硫酸鎂作為添加劑，在60 ℃下四氯化碳溶劑中反應65小時得到最優反應結果。隨後，作者在最優條件下探究了一系列鄰炔基萘酚、芳香胺和芳香醛的兼容性。反應均能以較好的產率和優異的對映選擇性得到相應軸手性產物（7a-7aq）。值得注意的是，炔基萘酚底物苯環鄰位帶有取代基時雙軸產物7r和7s也能被順利得到，且反應非對映選擇性控制較為理想。單軸和雙軸產物的絕對構型分別通過化合物7a-OTs和7s的X-ray單晶衍射確定。
底物普適性考察完成後，作者開始探究反應機理。首先進行了一系列控制實驗（圖6a），當炔基萘酚底物酚羥基被保護後反應不能發生，說明酚羥基在反應中扮演着重要的角色。炔基萘酚、芝麻酚和醛的三組分反應在標準條件下基本不能發生，證明鄰亞甲基醌在反應過程中並未分解。最後，避光反應有效說明該過程不需要光的促進。基於以上實驗及相關文獻作者提出了可能的反應機理（圖6b）。首先手性磷酸催化劑雙官能團活化底物1a和2a生成複合物III，隨後底物1a對2a進行親核加成得到聯烯醌中間體IV，其進一步發生分子內的邁克爾加成去芳構化反應生成螺環中間體V，該中間體通過4π-電環化開環過程可以得到軸手性中間體VI，這一步也是中心手性到軸手性的轉變過程。最後經過6π-電環化關環便可得到具有中心和軸手性的目標產物3a。
同樣的，一系列控制實驗也被實施用於探究鄰炔基萘酚和亞胺反應的具體機制（圖6c）。實驗結果有效說明了鄰炔基萘酚中酚羥基的重要性和各組分參與反應的方式及順序。作者基於以上實驗結果提出了可能的反應機理（圖6d）。聯烯醌中間體VII可通過底物1a和相應的亞胺在手性磷酸雙氫鍵活化下產生，隨後經過分子內快速的環化及自氧化過程得到預期的軸手性芳基-喹啉7a。最後，作者進一步利用理論計算解釋了反應的詳細過程，證明了生成全碳四取代聯烯醌中間體是合理的反應過程（圖7）。
為了提升反應的應用價值，作者進一步對得到的軸手性產物進行衍生轉化，合成了一系列結構新穎的軸手性膦配體和其它功能性分子（圖8）。其中，將軸手性膦配體8、12、13和14應用於鈀催化的烯丙基化反應中，能以中等到較高的收率和對映選擇性得到目標化合物，說明該類軸手性骨架在過渡金屬催化的不對稱合成反應中具有較好的應用前景。
這一成果近期發表在Angewandte Chemie International Edition 上，西北大學已畢業的苟博博博士、唐悅、林艷紅碩士為文章共同第一作者。理論計算部分由化學與材料科學學院於樂副教授完成。上述工作得到了國家自然科學基金、陝西省自然科學基金等的資助。
Modular Construction of Heterobiaryl Atropisomers and Axially Chiral Styrenes via All-Carbon Tetrasubstituted VQMsBo-Bo Gou, Yue Tang, Yan-Hong Lin, Le Yu, Qing-Song Jian, Huai-Ri Sun, Jie Chen, Ling ZhouAngew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202208174
https://www.x-mol.com/university/faculty/13720
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