X-MOL資訊 - Science：分子編輯新進展，吲哚骨架「N」插入－鑽石舞台

如今，小分子藥物研發通常需要針對大量化合物庫的篩選測試，因此，未來開發更有效藥物的一個關鍵前提是擴大現有的活性化合物庫。有機化合物的後期修飾可以大大增加結構多樣性，而無需複雜的從頭合成過程，是藥物化學家的常用策略。長期以來，開發多樣且通用的C–H鍵官能團化反應是生物活性分子後期修飾的核心。相比之下，如果能對分子的核心骨架進行直接修飾，比如插入或者刪除特定的原子，則可能完全改變分子的物化性質、生物活性、藥學性質等，進一步擴大化學空間。可惜的是，這種直接修飾分子核心骨架的「分子編輯」方法並不常見。以芳香族碳骨架為例，其C–C鍵的惰性使之很難進行單原子插入反應。儘管如此，近年來化學家們還是已經開發出一些碳/氧原子插入/刪除的分子編輯反應來重塑分子骨架。鑑於氮原子普遍存在於生物活性分子中，因此通過氮原子的插入或刪除來直接修飾有價值的核心結構具有重要的意義。目前，不少課題組已成功地開發出一系列方法來實現分子骨架中的氮刪除（Nature, 2021, 593, 223-227，點擊閱讀詳細；Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 20678-20683，點擊閱讀詳細；J. Am. Chem. Soc., 2021, 143, 18864-18870; Synthesis, 2021, 53, 1760-1770），但是有關氮原子插入的方法仍然十分有限。

吲哚骨架是活性藥物分子和天然產物中最常見的含氮雜環之一，被視為後期骨架編輯的理想底物。如圖1A所示，將氮原子直接插入吲哚骨架可獲得具有藥物活性的N,N-雜環化合物，例如喹唑啉類或喹喔啉類，同時不會改變原有的取代模式。近日，瑞士蘇黎世聯邦理工學院（ETH Zürich）的Bill Morandi教授課題組利用吲哚捕獲氨基甲酸銨和高價碘試劑生成的親電碘氮賓策略，成功地實現了對吲哚骨架的氮原子插入，獲得了一系列喹唑啉或喹喔啉等生物電子等排體。該反應不僅條件溫和、底物範圍廣、官能團耐受性好，而且還能實現生物活性分子和藥物分子的後期修飾。相關成果發表於Science 上。

圖1. 吲哚骨架的後期修飾。圖片來源：Science

首先，作者尋找一種合適的試劑來充當親電氮原子供體，即通過市售的高價碘試劑與氮源原位生成親電碘氮賓（iodonitrenes，圖1B），但是該類試劑常用於骨架編輯中的氮刪除而非氮插入，並且還表現出獨特的反應模式。為此，作者試圖將底物與氮原子供體經[2+1]環加成反應形成氮丙啶中間體，隨後消除碘苯、芳構化便可獲得擴環產物喹唑啉。另一方面，吲哚氮原子會與親電碘氮賓物種反應形成不穩定的異二氮烯中間體，從而導致碳骨架的縮環（圖2A）。基於此，作者在氮原子上引入保護基，以達到抑制氮反應性和易離去的雙重作用。對多種保護基團進行初步研究後，作者發現帶有硅基和其它常用保護基（如：叔丁氧羰基、乙酰基和甲基）的吲哚均可順利獲得所需產物喹唑啉（8a），其中叔丁基二甲基硅基（TBS）保護的吲哚反應效果最佳（圖2B）。對反應條件進一步優化後，作者發現[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯（PFIA）和氨基甲酸銨是最佳的反應組合，能以83%的收率獲得產物8a（圖2C）。

圖2. 反應開發及條件篩選。圖片來源：Science

在最優條件下，作者對該反應的底物範圍進行了考察（圖3），結果顯示不同位置和電性基團（如：鹵素（8b-8f）、酯基（8g-8h）、氰基（8i、8j）、碸（8k）、羧基（8l）、醚（8m-8o、8q-8r）、硅醚（8p））、未保護哌啶（8s）、縮醛和伯、仲、叔醇（8t-8w）甚至雜芳環（如：吡啶（8y）、苯並呋喃（8z））取代的吲哚底物均可兼容該反應（圖3A），以中等至較好的收率獲得相應的喹唑啉產物，儘管8s的收率較低，這可能是由於仲胺傾向於形成異二氮烯，導致縮環產物的形成。另外，該策略還能以中等收率將TBS保護的氮雜吲哚轉化為相應的1,3,8-三氮雜萘（8x）。值得注意的是，在2-、3-或7-位帶有取代基的吲哚（8ab、8ac、8ad）以及2,3-二取代吲哚（8ae）也能順利地實現這一轉化（圖3B），進一步展現出該策略對於近端取代基的兼容性，其中8ab和8ac的結構經X-射線衍射分析證實。如圖3C所示，帶有五元（9a）或六元（9b）環稠合的2,3-二取代TBS-吲哚底物能以良好至優異的收率獲得相應的喹喔啉產物（10a、10b），而七元環稠合的吲哚底物（9c）則是重排為喹唑啉類骨架，但由於固有的環應變，活性中間體被親核溶劑進攻得到相應的甲醇加合物（10c），X-射線衍射分析證實了這一結果。最後，作者還對9a的反應過程進行了密度泛函理論（DFT）計算，結果顯示喹喔啉產物的重排很可能是受熱力學控制的。

圖3. 底物拓展。圖片來源：Science

為了展示該方法的合成潛力，作者進行了一系列轉化（圖4）。具體而言：1）受保護的色氨酸（11a）可以良好的收率獲得含喹唑啉骨架的非天然氨基酸（12a），並且能以8 mmol規模進行反應；2）神經激素褪黑素（11b）和β-腎上腺素受體拮抗劑吲哚洛爾（11c）的核心骨架同樣可以修飾，並獲得相應的喹唑啉（12b、12c）；3）含有α, β-不飽和酰胺的N-阿魏羥色胺骨架（11d）也可以較好的收率（81%）轉化為喹唑啉衍生物（12d）；4）生物活性分子匹普利寧衍生物（11e）以及brevianamide F的類似物（11f）均能實現這一轉化，並得到相應的喹唑啉衍生物（12e、12f）；5）三環tryptoline-3-羧酸（11g）和1,2,3,4-四氫-7-苄氧基環戊二烯並[b]吲哚-3-乙酸（11h）也能成功地轉化為相應的喹喔啉產物（12g-12h）。