軸手性聯芳基結構廣泛存在於生物活性分子、手性催化劑/配體以及功能材料中。鑑於此，其催化不對稱合成已經成為一個重要的研究領域。近年來，過渡金屬或有機小分子催化的動態動力學拆分構型不穩定的橋聯聯芳基化合物發展成為構建軸手性聯芳基化合物的有效策略之一，具有反應條件溫和、原子經濟性高等優點。然而，現有的文獻方法，其反應活性高度依賴於聯芳基底物自身的扭轉張力，在相同條件下，扭轉張力小的底物反應活性低甚至不反應，這極大地限制了底物的適用範圍以及產物的結構多樣性。因此，亟需發展扭轉張力非依賴的合成新方法來應對這一挑戰。
浙江大學藥學院、浙江大學（杭州）創新醫藥研究院、浙江大學智能創新藥物研究院廖佳宇研究員課題組一直致力於基於活化異氰的催化不對稱新反應研究（Org. Lett. 2021, 23, 5086-5091; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202202679; Chem. Commun. 2022, 58, 6292-6295; Org. Lett. 2022, 24, 4645-4649）。近日，該課題組設計並發展了首例聯芳基硫羰代內酯與活化異氰的動態動力學拆分反應，在手性銀催化條件下，以高產率和高對映選擇性構建了一系列鄰位噻唑取代的軸手性聯芳基苯酚衍生物。值得注意的是，該方法表現出扭轉張力非依賴的反應活性，打破了扭轉張力對於聯芳基底物的限制，為設計開發聯芳基軸手性化合物的合成新方法提供了新的思路。
圖1. 催化不對稱合成軸手性聯芳基化合物。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
在最優條件下，作者首先對鄰位單取代聯芳基硫羰代內酯的適用範圍進行了考察。結果顯示，不同骨架（萘環-苯環、聯苯、苯環-萘環）類型的聯芳基硫羰代內酯均適用於此反應體系，以高對映選擇性獲得一系列鄰位三取代的軸手性苯酚衍生物。
圖2. 鄰位單取代聯芳基硫羰代內酯的底物範圍。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
值得一提的是，該催化體系同樣適用於鄰位雙取代的聯芳基硫羰代內酯，展示出優異的對映選擇性控制能力。此外，不同吸電子基（酯基、酰胺、膦氧）取代的異氰均有良好的兼容性。
圖3. 鄰位雙取代聯芳基硫羰代內酯和活化異氰的底物範圍。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
不僅如此，作者利用產物結構中同時含有酯基和酚羥基這一特性，將其轉化為一類結構新穎的橋聯軸手性並八元環內酯，進一步提升了該方法在結構多樣性聯芳基軸手性化合物合成中的應用價值。
圖4. 製備橋聯軸手性並八元環內酯。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
最後，作者開展了一系列機理實驗，對扭轉張力非依賴反應活性的原因做出了初步解釋。結果表明，整個反應是由銀催化的活化異氰與聯芳基硫羰代內酯的[3+2]環加成和銀催化的消除反應兩步組成，手性控制由[3+2]環加成決定。該反應表現出扭轉張力非依賴的原因在於第一步[3+2]環加成的發生不需要扭轉張力促進，而形成的螺環中間體其結構本身具有較大的環張力，同時噻唑形成過程中存在芳香化的驅動力，促使第二步消除反應順利進行，得到最終產物。
圖5. 可能的反應機理。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.
這一成果發表在Angewandte Chemie International Edition 上，浙江大學2020級碩士研究生駱張泓為本論文的第一作者，廖佳宇研究員為唯一通訊作者。該工作得到國家自然科學基金、浙江省自然科學基金以及浙江大學的大力支持。
Torsional Strain-Independent Catalytic Enantioselective Synthesis of Biaryl AtropisomersZhang-Hong Luo, Wen-Tao Wang, Tian-Yi Tang, Sen Zhang, Fen Huang, Dan Hu, Ling-Fei Tao, Linghui Qian, Jia-Yu LiaoAngew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202211303
廖佳宇，浙江大學藥學院特聘研究員，博士生導師。2012年於浙江大學取得學士學位，2016年於新加坡國立大學取得博士學位並開展博士後研究，2019年6月起就職於浙江大學。
課題組研究方向為基於化學策略的創新藥物發現，圍繞如何提高先導化合物的發現效率和拓展化學空間等關鍵科學問題，發展催化不對稱新反應和高效催化新技術，實現新骨架和結構多樣性氮雜環的精準合成，為進一步基於原創骨架的先導分子發現積累豐富的物質基礎。相關研究成果以通訊/共同通訊作者發表於Angew. Chem. Int. Ed., Org. Lett., Chem. Commun.等期刊。
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