眾所周知，免疫系統是一個由器官、細胞和蛋白質組成的複雜網絡，在保護機體免受外來物質侵襲的同時，還要避免誤傷自身組織和細胞。在正常情況下，免疫系統對數以萬億計的腸道微生物或外來無害抗原耐受，而不是去攻擊它們。一旦這種耐受性被破壞，免疫細胞就開始不恰當地攻擊腸道微生物，進而導致炎症性腸病（IBD）等慢性疾病。然而到目前為止，科學家們對免疫系統「差別」對待的耐受機制仍知之甚少。北京時間9月8日，發表在《Nature》上的一項最新研究中，來自康奈爾大學威爾康奈爾醫學院的研究團隊發現一類先天淋巴細胞在建立對人類胃腸道中共生微生物的耐受性方面發揮重要作用。該研究為更好地治療炎症性腸病、結腸癌和其他慢性疾病提供了關鍵線索。在哺乳動物的胃腸道內，除了已定植的大量微生物組外，條件微生物或病原微生物也會隨時「到訪」。這些微生物引起的強大免疫反應通常由表達譜系特異性轉錄因子RORγt的免疫細胞主導。RORγt+細胞在腸道中協調免疫、炎症或耐受。此前的研究發現，在包括炎症性腸病、HIV感染和癌症等多種人類慢性疾病中，RORγt+免疫細胞的數量或功能發生了重大改變；但RORγt+免疫細胞間的細胞異質性、亞群間功能相互作用，以及在複雜的菌群環境中建立免疫耐受所必需的途徑仍然未知。在這項新研究中，研究人員首先使用單細胞測序和熒光成像技術研究了健康小鼠腸繫膜淋巴結（mLN）中表達RORγt的免疫細胞群。他們發現，mLN中占主導地位的免疫細胞類型是調節性T細胞（Tregs）和淋巴組織誘導樣3型天然淋巴細胞（LTi-like ILC3），這些細胞均存在於濾泡間區。ILC3是富集於哺乳動物腸道內的一類組織駐留先天淋巴細胞，是黏膜免疫的第一道防線。
研究人員觀察到，在濾泡間區的淋巴結區域，ILC3與RORγt+ 調節性T細胞 （Treg）密切相關，從而定義了一個新概念，即ILC3直接與Treg細胞相互作用以控制腸道的免疫耐受。隨後，他們通過實驗證實了ILC3在促進腸道RORγt+ Treg細胞群中發揮的重要作用。就像對致病微生物產生免疫反應一樣，ILC3呈遞腸道微生物的片段，但這引發RORγt+Treg特異性識別這些細菌而不是炎症免疫反應，同時它們還會抑制其他T細胞反應，並增強對腸道微生物的耐受性。當研究人員阻斷ILC3用來呈遞微生物抗原的表面分子MHCII以以阻礙ILC3與RORγt+Tregs的相互作用時，小鼠RORγt+Treg細胞數量顯著減少，並自發發展為腸道炎症。同時，炎症性RORγt+T細胞，即輔助性T（Th）17細胞顯著增加。部分原因是許多缺乏ILC3輔助細胞通常信號的Treg細胞轉化為Th17細胞。廣泛的研究表明，ILC3是對腸道細菌免疫耐受必要且充分的強化因子。現在，這項新研究對ILC3用於與T細胞通信並驅動微生物組特異性Treg產生的信號有了更深入的了解。最後，為了確認與人類的潛在相關性，研究人員與兒科胃腸病學臨床專家合作，分析了來自兒科炎症性腸病（IBD）患者或健康個體的腸道組織樣本，並發現IBD患者ILC3細胞和RORγt+Treg細胞之間通信中斷的證據。研究人員表示，這些發現為IBD患者免疫耐受性受損的潛在原因提供了解釋，並有望帶來新的療法。目前，該團隊正在試圖確定ILC3-T細胞耐受機制如何區分共生微生物、有益微生物和致病微生物。到目前為止的結果表明，未來恢復ILC3功能的細胞療法可能在抑制IBD炎症方面具有強大的作用。論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-05141-x
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