iNature - Gut（IF=32）| 中山大學匡銘/林水賓發現提高抗PD-1療效的潛在新方法－鑽石舞台

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肝內膽管癌(ICC)對免疫檢查點抑制劑(ICIs)的應答率非常低，其潛在機制基本未知。該研究探索了ICCs的腫瘤免疫微環境(TIME)及其潛在的調控機制，旨在開發新的靶點來抑制腫瘤生長，提高抗程序性細胞死亡蛋白- 1 (PD- 1)的藥效。

2022年10月25日，中山大學匡銘及林水賓共同通訊在Gut（IF=32）在線發表題為「Targeting tumour- intrinsic N7- methylguanosine tRNA modification inhibits MDSC recruitment and improves anti-PD-1 efficacy」的研究論文，該研究表明靶向腫瘤內源性N7-甲基鳥苷tRNA修飾抑制MDSC募集並提高抗PD-1的功效。該研究發現多形核髓源性抑制細胞(PMN- MDSCs)在晚期ICCs中富集，並與N7-甲基鳥苷tRNA甲基轉移酶METTL1顯著相關。通過不同的體內癌症模型，該研究證明了METTL1在調節PMN- MDSC在TIME和ICC進展中的積累方面的重要免疫調節功能。

機制上，人體內的CXCL8和小鼠體內的Cxcl5是METTL1的關鍵翻譯靶點，其功能有助於促進PMN-MDSC在時間和體內ICC進展中的積累。METTL1及其下游趨化因子通路的協同阻斷增強了ICC臨床前小鼠模型中抗PD- 1的有效性。總之，該研究揭示了ICC細胞與MDSCs之間的串擾在形成TIME和影響ICI療效方面的細胞和分子基礎，為合理設計靶向mRNA翻譯異常和抑制TIME的新型聯合治療提供了依據。

癌症免疫療法革新了各種晚期腫瘤的治療模式。免疫檢查點抑制劑(ICIs)取得了高效、持久的抗腫瘤療效，成為癌症治療的新里程碑。然而，在某些實體腫瘤中ICI的應答率較低，限制了ICIs在癌症治療中的廣泛應用。

肝內膽管癌(ICC)是第二常見的原發性肝癌。78%的ICC患者最初被診斷為晚期疾病，治療選擇有限，導致預後不佳。遺憾的是，ICI在ICC患者中的治療效果很差，ICC的有效率遠低於其他實體腫瘤。因此，進一步了解ICC進展的潛在機制，開發新的有效的治療策略是迫切需要的。

越來越多的研究表明，大量的髓系源性的抑制細胞(MDSCs)浸潤在腫瘤免疫微環境(TIME)中，這與ICI治療的臨床療效和腫瘤的快速進展密切相關。MDSCs在阻礙T細胞增殖和細胞毒功能方面發揮着重要作用，導致免疫抑制TIME和腫瘤進展。MDSCs是一種表型異質性的未成熟骨髓細胞群，包括兩個主要的亞群:單核細胞(M-MDSC)和多形核(PMN- MDSC)。M-MDSCs類似單核細胞，而PMN- MDSCs與中性粒細胞有更多相似的特徵。

進一步的研究表明，多種腫瘤來源的趨化因子，如CXCL1, CXCL2, CXCL5和CXCL8，是通過配體-受體結合誘導MDSC浸潤腫瘤的關鍵因素。臨床前研究發現，PMN-MDSC是小鼠ICC組織浸潤的主要亞群，並有助於腫瘤的發展。然而，腫瘤細胞與PMN-MDSCs在ICC時間內相互作用的機制及其對ICIs治療的意義尚不明確。

機理模式圖（圖源自Gut ）

通過調節信使RNA (mRNA)的轉錄和細胞因子和趨化因子的穩定性，在形成腫瘤的免疫環境中發揮着獨特的作用。但最近的研究發現，在癌症中mRNA和蛋白質水平之間的相關性很差，這也表明mRNA的翻譯對基因表達很重要。免疫細胞中mRNA翻譯失調可能有助於腫瘤逃避免疫識別。然而，腫瘤細胞是否可以通過調節mRNA的翻譯來塑造TIME仍然知之甚少。最近，作者和其他研究團隊發現METTL1介導的tRNA N7-甲基鳥苷(m7G)修飾對各種癌症的選擇性mRNA翻譯和腫瘤進展有很強的影響。儘管有這些研究，但m7G tRNA修飾介導的選擇性mRNA翻譯在調節TIME和影響ICI治療中的作用尚不清楚。

該研究發現晚期ICCs組織中PMN-MDSCs水平升高，並與METTL1和m7G tRNA修飾水平呈正相關。研究進一步表明，受損的m7G tRNA修飾會阻礙PMN- MDSC的浸潤並抑制ICC的進展。METTL1介導的m7G tRNA修飾可選擇性地調節人類CXCL8和小鼠Cxcl5轉錄本的翻譯，通過與同源受體CXCR2的結合促進PMN-MDSCs的遷移。METTL1和CXCR2的聯合阻斷顯著提高了抗程序性細胞死亡蛋白- 1 (PD- 1)治療ICC的療效。綜上所述，該研究揭示了ICC細胞與MDSCs之間的串擾在形成TIME和影響ICI療效方面的細胞和分子基礎，為合理設計靶向mRNA翻譯異常和抑制TIME的新型聯合治療提供了依據。

原文鏈接：

https://gut.bmj.com/content/early/2022/10/25/gutjnl-2022-327230?rss=1

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