Q：最近市場對於richard的文章會比較關注。也影響到中國的美國申報他的一些觀點以及未來的一個趨勢，你跟我們說一說。A：我覺得你真的是問問對人了，我來我來給你解析一下他為什麼從18年訪問中國，然後當時在中國的時候，當地的人問他，能不能用中國的數據來美國報批啊，只有中國的數據行不行啊？當然大家也都看到了公開的一些報道，他說當然可以啦，而且當時是一種鼓勵的這種口吻，比如說你看這些PD one這都已經做過了？療效都是已知的，你幾乎重複以前的實驗，我現在都幾乎是引用那個新聞報道里，你都不用做什麼，你都不需要是一個統計師，這都是他原話，因為你的size都知道了，然後你一重複，風險又低。意思說很容易，做了以後趕緊來然後只要數據我肯定接受，這是有一個大的背景在裡面的，你想想18年他去夏天，在中國全國遊了大半個中國從北京到上海，因為為什麼呢？他去之前，我是相當於其中一個給他計劃行程，因為他好像他年紀也大了，大夏天怕他得病，當時給這些都考慮到了，大家照顧的很周到，該去的地方也去了，該見的人也見了，你想在這種大環境下，中國這些同行們對他這麼友好情況下，他能說不行嗎？當然他說了這些特別肯定的話之後，回來以後他依然是這麼想的。那是18年。然後呢，你知道18年他回來以後，興奮的像一個孩子一樣，拿着他在國內拍的照片給我們看，他最得意的給我看的一張照片，是他在天安門城樓跟毛主席的那張合影，專門拿來給我看。你想想在這種大環境下，他對中國有這麼一個美好的印象，當時他去河南的那個醫院回來以後，他說震驚了，他沒有見過那麼大規模的醫院，所有的評價都是積極的，都是好的。所以在大背景下，緊跟着2019年，是asco那個會就出來了，在那個會上專門組織了一個什麼中西方對話。再次他給了特別肯定的這種相當於鼓勵。因為他當時想的是什麼這些中國這些便宜的藥，因為當時中國的藥已經出來了，很便宜，他就想着，如果這些藥進來進到美國的話，也可以幫着美國的藥價降下來。但事實上他這種想法真的是對美國這種定價系統不了解，才會有這種想法。說實在的也是這幾個月出來以後，我也詳細的研究了美國定價，就他整個藥物從藥廠出來，最後到了病人手裡，錢follow the dollar flow到底怎麼走的？我相信FDA沒有一個人仔細研究過，所以我們沒有任何一個人，包括這位他也不知道美國藥價他到底是誰定的。Q：大家還是比較關心，說他在文章裡面的對於一些population的一個要求啊，是不是沒有美國的數據就不能批呀？這些類型並且是一些statement。您當時跟他交流的時候他是怎麼想的呀？A：我就說到acco當時他給的這麼積極的這些鼓勵，他想着你進來可以幫助我降價，但事實上他這種想法真的是一廂情願，也是因為他對美國定價不了解造成的。我估計過了這一段時間他慢慢意識到了當時給的都是鼓勵的語言。結果你看他最近在新聞雜誌上發表那篇文章裡邊指責的用的那些論據也數據也完全是當時他用來鼓勵中國企業去報批的，所有當時用來支持的，或者是正面的東西，現在全部變成了反面。然後他為什麼要把它說成反面呢。是因為他不想要這種藥進來了，為什麼呢？這其實我覺得他不僅僅是在針對中國，是因為pd one這一類藥太多了，他已經意識到不光是中國，包括美國也多，已經開始對醫療資源是一種浪費，所以他就要找原因，找理由去阻擋這種藥物。尤其他意識到東西即使進來了，對價錢也不會帶來他想要的那種降價的那種效果。所以你就能理解，為什麼前後這麼一個180度大轉彎，這麼互相矛盾的所用的證據也理論，理論支持全部是同樣的話，當年這都是好的，你就應該照做。現在你這麼做了完全是錯的。我在PPT上專門給找了一個東西，你看這上面兒的時間，2019年，我們聽他在國內已經發了這種話，只要有中國的數據就可以來，我們當時其實是心裡是不踏實的，我們看過數據嗎？亞洲人和美國的數據他是一致的嗎？為了回答問題，我們專門內部做了一個meta薈萃分析，我們把當時非小型細胞肺癌的數據專門拿出來看，亞洲人和非亞洲人，尤其是在這些免疫，免疫和化療difference上有沒有種族差別。我們看到結果以後，才舒了一口氣，就說數據是支持他這種說法。換句話說，從一個純科學角度來看的話，當我們看到這種數據的時候，即使只用亞洲人做出了比如說新的pd one或者PD L one的這種，它相對於化療它降低風險降低了20%或者是30根據右邊表是可以外推到非亞洲人的，是有數據支持。給大家展示一個數據的主要的原因，就告訴大家，他現在說的這些東西不是基於科學的一種阻擋，是另外一種原因。他出於一種對醫療資源的保護也或者說現在我已經有足夠的那種藥了，我不需要了，現在已經批了有七個已經夠了，大家應該去嘗試別的新的機理我覺得，首先它不是針對中國，其次呢，這種理由也不會使用到其他的疾病領域，為什麼呢？我專門找個另外兩個領域。第一個，這是神經領域，2017年，這是日本已經批准的一個治療als，當時美國聽說了日本的藥，當時批准的決策者，副主任eric，他說我們聽說了藥在日本批准的，FDA主動的很快的去聯絡企業。當一個藥物他要解決美國，這也是當年是20年沒有藥的一個領域了。當有這種藥物的時候，他不再會關心什麼，只有亞洲人，有沒有美國人。當年交上來的數據，沒有一個美國人的數據，全部是日本人的數據。最後FDA照樣批，只要你解決的是美國他急需的藥品，如果他這兒連這種藥都沒有的話，你根本不需要擔心是不是包括了足夠的美國人，這一個最經典的例子。還有一個更極端的例子，這是當年的一個心血管的藥物，非常經典的一個實驗，大型的三級實驗，全球實驗。你知道北美的數據只占了1/10，這是一個很大的心血管實驗，一組人將近1萬人，北美這還不是光美國啊，北美這10%裡邊兒，更誇張的是這不到10%的人的結果跟全球的結果完全相反。結果最後經過企業和FDA共同的努力，找到了為什麼北美數據完全顛倒過來的原因。至少我們當時認為原因是解釋的通的，儘管並不是每一個人都同意，但最後FDA依然批准了藥物，而且把找到的原因放到了產品說明書裡邊。所以說第一個你要解決的是無藥可治的這種或者美國急需的藥物。第二個說哪怕你這裡邊美國人少，或者說甚至美國這些出現了跟全球不一致的結果，只要你能找出合理的原因，然後說服FDA都是有可能得到美國的批准。在話題上我就想說這麼多，主要的說這不是一個廣譜的問題，也不是一個基於科學的問題，它有一定的特殊的背景。Q：王博士，您的解答真的是非常有用，您再花大概五分鐘說另外一個話題，就另外一位Robert，因為您跟他也共過事嘛A：這是昨天剛剛出來的一篇文章，說他在成為下一任局長的路上，雖然會有一點點坎坷，就說有一些議員已經表態了，明確表態會不同意，但是多數的人會同意。不同意的主要原因是因為他跟工業界的關係比較密切，但是那些支持他的人恰恰把他的工業界經驗看成他的優勢。這一點我完全同意，我覺得只有懂得企業，尤其企業的這種痛點的人來當FDA的局長才是最好的，人們總是去懷疑他啊，他是不是工工業界有利益衝突，會為了自己的錢，可能有這種擔心。但是我覺得多數的我接觸過的這些高層領導，他們還是沒有往那邊想，就說他到FDA他會是一個很好的平衡，要兼顧企業的這種需求和痛點。他也知道他在位置上每一雙眼睛都在盯着他，他要真的是為了利益的話，後果會非常嚴重，所以在這一點上我覺得他不會這麼做。我在FDA 18年裡面經歷了多個的局長，他是2016年短暫的來待了大概不到一年，但是人是所有的局長里我認為最講科學的，為什麼呢？就在去年我還沒離開之前，2021年每年要組織一個科學論壇，在論壇上呢，我們有專門的一個session，專門講這種和post marketing的這種評估，這種臨床數據和上述的數據的評估應該怎麼改進。當時我們邀請了學術界的代表，學術代表的是誰呀robert，因為他當時是杜克和斯坦福的教授，FDA有誰呢？FDA有食品和營養品的代表，還有cd醫療器械的代表，而我當時是代表藥物c着，還請了一個工業界的代表，這是一個純科學的討論，而且我很有幸還能跟他在同一個他那裡，我們進行了辯論，而且這些當時都是公開的，而且都錄了像，都在YouTube上免費都可以看得到，大家有興趣可以去看。這是5月份，我是9月份離開，當時還真沒想到我要離開。當時總覺得很榮幸，跟一個前局長能在一起開會，還能在一個相框裡，已經很榮幸了。現在翻回來看，這是我們未來的局長。我不知道他當時有沒有想到，他會將來成為下一任的局長，在討論這些科學問題的時候。但是我覺得你們問題還有缺了很大的一塊，不是Califf來了以後，對整個接下來幾年有沒有影響，你們更重要的應該問，這是我們現任的代理局長Janet，你們應該想的第二個問題，就緊跟着就問janet會不會離開。因為她相當於是在我看來FDA的定海神針。幾十年來他一直是中心主任。FDA的改革很多都是她的功勞，但是我很有信心她會留下來。為什麼呢？Califf 已經主動去挽留，因為他知道janet的對FDA的意義在哪兒，而且更重要的是他們倆是有交集的，而且交集不是一般人的這種友情。當年2016年，他在任的那短短的一年發生了，在我看來是FDA歷史上最有爭議的一個批准，你可以看到當時jane是真正的鐵娘子，FDA從下到上所有審評團隊全都反對批准，但是janet一個人頂住壓力，他為了病人為了患者，他說我們應該有足夠的靈活度。最後你知道嗎，整個審批團隊把家裡的告到了最高位置，最後局長他採取了什麼態度，他把決策權又還給了janet，事實上他是支持janet。所以你想想兩個人做過這麼一個相當於並肩戰鬥的這麼一個感情和這種關係，我相信他會留下來幫助他們在接下來的幾年把FDA做的更好。Q：您覺得像一些像現在已經有很多pd one，但是在一些小適應症裡面在美國還沒有被批。那部分如果是作為中國的pd one，他只是針對這些小的適應證的話，這些算是unmet medical need嗎？A：你問題問的非常好。我剛才確實忘了提這一點了，你說的絕對是，而且美國他這種患者你找都找不到太多的像這種小的瘤種，而且也確實沒有pd one批准的。我認為即使是主要的只有中國的患者的病人他也會同意的？現在為什麼相當於，他提出了那麼多阻擋我們這些，因為那些已經涉及到這些大的癌種了，什麼肺癌啊，其他那些癌已經有很多藥。但如果說我們就針對小的癌種，你美國病人都沒多少，我想在你們這兒做都招不到病人，那東西完全在科學上可以說的過去。而且他也他其實在一些場合已經說到這一點了，那些小的適應症我們這兒沒有的，那只能在你這兒做，那當然應該怎麼做？所以答案yes，這種算他也不會無理要求的，讓在美國做，因為你美國沒有這麼多病人。Q：您說前面richard沒有特別想明白美國的藥品的定價，所以比較樂觀，也希望來開放中國的藥進到美國市場。那麼現在的話他意識到多批這樣的藥呢也不能降低美國的定價體系充分能不能多說兩句啊？然後您提到對於醫療資源的浪費，是不是指的是對於美國的臨床實驗資源的浪費？A：第二個問題是這樣的， medicine裡邊兒文章也專門提了，現在大家去搶病人，你這些pd one把這些病人都占了，那些新機里的反而沒病人，找不到人了。我最近仔細的研究了定價，我可以得出這麼一個結論，其實進來的藥物越多，或者說在一個領域批的藥物越多，價格會越高。因為美國有一個非常重要的中間機構，PBM，叫benefit manager。在中國你是不可想象的，我也是詳細學習了他整個從藥物從比如說從企業裡邊兒出來，到了批發商，從批發商要再到藥店，中間是要經過一個中介，中介就叫pbm哇，這個機構的權利是非常大的，而且基本上被幾家大的這種pbm壟斷。他們掌握着把這把哪個藥物放在，就像們要報銷的單子上去，就像進醫保一樣，但是他們不是醫保，但是他們有這種權利，而且他們有這種power去跟各個保險公司包括各大藥廠去簽各種各樣的一種合同。因為他規模越大，他的客戶也越多。他的客戶比如說保險公司，還有這些藥房，藥房是最後零售的那一關，他們用自己手裡權利可以跟大藥廠去討價還價。這裡邊最關鍵的其實在國內呢說的難聽點兒，那回扣，美國叫kick back。但是呢涉及到一個政府不能跑到這兒來跟企業去討價還價，因為政府不能夠去那兒，相當於我來控制你價錢。美國出台了法律保護這種，就為了讓他價錢不能太低，東西一出來以後，中間環節就多了，所以呢PBM有很大的權利。而且最後呢說我專門看到幾個例子，他們是從中間提成的，他們的這種運營，包括他整個團隊，它就相當於一個獨立的品牌。某種程度上提承擔了一個利益再分配的二次分配的權利。因為他手裡很集中，但是他面對的那個談判的對象這些砝碼。那如果說有pd one的只有一家，那他談判的地位也不會很強，如果有有三家就不一樣，如果有十家或者對或者20家，那估計他即使定的很高的也可以很高的比例再拿回來。所以這不是廠家供給方越多，對於他談判砍價格或者要rebate也可能應該是一個更有利的地位嘛。我不知道我理解有沒有問題啊，因為我之前研究pbm的時候，我就覺得他們其實個定價方或者是利益分配方。然後我建議你去看兩篇文章啊，一個是2017年的，一個是2020年的，代表整個醫藥界他有一個組織叫pharma。他們2017天發表了一篇文白皮書，2020年又發表了一篇，就叫followtheflowofthedollar。就他們在文章里詳詳細細的解釋了pbm在裡邊兒起的作用，因為他們要去解釋，就說漲價不是因為我們企業無良企業使勁兒的賺老百姓的不是這樣的，他說我們想降價或者我們給的準備這些東西回不到老百姓手裡，所以他寫了兩篇特別詳細的文章，而且舉了非常詳細的好幾個例子，然後把錢從頭到尾給你梳理了一遍，都在哪兒，被誰截下來了。他們就要因為2017年的時候製藥巨頭被議員質問他們是沒辦法的，因為不是光他一家能決定了藥價。所以他這裡邊兒解釋了pbm甚至包括醫院有一些藥物也是要用醫院的，不管是在醫院的住院的還是這種我們叫outpatient那種呢是要到這種醫院的，特殊的比如說注射、輸液這種醫院在裡邊兒也要提成的。如果有一家想要降價，你降完價以後，因為中間的這些pbm也甚至醫院他你他拿的提成少，他會把藥物在那個四個梯度上他會給你排的特別靠後。你便宜的藥反而賣不出去了。因為他有一個rank最高級的，比如說是最好的仿製藥，下一個級別不怎麼樣的仿製藥，然後是特別好的這些原研藥，然後不怎麼樣的原研藥，級別越高可能越差，保險公司他就不報銷了。所以至少企業代表企業方嘛。他舉那些例子裡面就說而且清清楚楚的有一段兒專門兒就說如果我們要降價，我們藥物很有可能就賣不出去了，因為中間的這些回扣少了，Pbm從裡邊兒拿的提成也會變少，所以大家都得維持很高的價，否則的話你降低價格的那一家你是賣不出去的。所以說我覺得國內把這些中間的這些都去掉，這是絕對的正確的做法，只要有中間的不管是醫院也pbm只要有中間的，他要靠提成去生存、去運營，東西就避免不了。Q：我也看過您之前那個12月份的一篇訪談，上面提到說在美國報批的藥物最好是美國人種的這些數據，那我想跟進的問一下，對於一些適應症，他們可能亞裔的患病的占比是明顯高於美國白人的。比如像鼻咽癌這樣，那是不是只用中國大中華是亞裔的數據去報批他的獲批可能性就會相對高一些呢？A：對，您問題跟這剛開始提那個問題其實有很大的相似度。就說如果美國的一個小的這種癌種還沒有已經批准的藥物，同時呢他的病人又少。而且正好呢亞洲人或者是中國患者又比較多的話，我覺得他完全沒有理由非要強制說。你一定要有很多的美國人。事實上這種反而有專門的指南，你去看那個ICH那個指南這種特殊的情況。就說雖然建議儘可能的把全世界各個國家各個人種都收收在裡面。但其中一種特殊情況說如果一種某個病種只在某一個區域發病率比較高的話，那麼區域的人就應該是多數。所以在指南里都已經提到了，在FDA也認可ICH指南，因為它是一個的指，所以在這一點上，我您的問題的答案是yes，可以用中國的為主的數據來來申報。Q：下一個問題我我帶投資人問一下，PD one以及雙抗啊，對待是不是一視同仁了？A：其實研究combination的更熱一些。從機理上更應該去研究。Q：想請教一下，現在pd one已經有很多data了嘛，在不同人種當中，比如說對於肺癌這種大癌種，為什麼FDA不可以接受用pk pd model來解決可能translate to美國不同的人種來預測。然後還有說您覺得因為現在市場都挺關注，禮來和信達的pd one在美國的獲批，您覺得可能的決定因素是什麼。如果要他們補實驗的話可能是補什麼？然後根據您對美國大藥企的理解，還有領域確實也已經很多，很多pd one已經上市了嘛，如果從禮來的角度，您覺得他們會接受啊，或者是願意去做什麼樣的實驗呢？從投入的成本時間上來看的話，還是說他們可能會放棄。A：其實我剛才講的那個我們2019年發表的ASCO，我們當時就要看數據，這都不需要特別複雜的Pk PD的東西。我們把所有這些肺癌的數據做一個薈萃分析，裡邊已經有足夠的亞洲人，也有足夠的非亞洲人可以直接去看，當時的結論是沒有區別。所以這為什麼我上來就說從一個科學的角度，如果我僅僅是說啊你這邊做了亞洲人，新的一個pd one，跟比如說另外一個chemo比較以後，問題的答案已經有了，答案確實是這樣的，我們已經看到了足夠的數據直接可以trans過來，現在這不是問題的關鍵。現在的問題的關鍵是即使你trans過來，這邊兒也會找其他的理由。他說你看很簡單的你化療作為你的陽性對照的時候，OK藥都已經批准了，而且是在中國已經批准了。你為什麼還要不讓病人用最好的standard care，還讓他們繼續用這種已知的療效更差的化療作為對照。這個問題我覺得在ac上一定會被提出來，因為東西首先會涉及到一個倫理的問題，因為至少在美國，在實驗過程中，如果出來了新的藥物你要告訴病人。病人有了知情權以後，他可以選擇繼續做下去，為科學做貢獻。他寧願用，哪怕是雙盲的，我有50%的機會，可能真的是用的好藥，但是你有50%的機會用的是差的。甚至很多化療他已經知道他用的是化療，他是願意為了科學繼續貢獻下去把做完。還是說我要保命，我直接不做了，我去用那個更好的藥物，或者他直接要求你就應該把最新的藥物給我用上。國內做實驗的這些PI或者臨床基地有沒有這麼做，肯定會被插進去。FDA你想想richard加他那個同事在開會之前居然發表了一篇新英文雜誌的文章來闡明自己的觀點，你就可想而知。你說這些專家討論會要得提出多麼強的反對意見，才能改變FDA的一種想法。我跟你說，只要有50%的一些ac member同意這種想法，那絕對是去掉，這是我的預測。我們到2月初去看去，因為他觀點已經太明白了，他其實到那兒只是想得到這些專家的支持而已，並不是像正常的這種專家討論會。他的答案已經非常明確，他只是想到外邊得到更多的支持。所以我覺得想信達也或者是禮來他們要弄的話，如果真的還要在這條路走下去，那就真的像他們新英文雜誌文章裡邊兒寫的。或者說他們至少我看一些這些廣告或者是一些宣傳類，信達認為他有優效性，那你既然有這種信心，那你就做一個頭對頭的，哪怕你先以非劣實驗作為終點，然後甚至可以做出優效來，你可以做這樣的事情。我覺得FDA或者甚至這些專家有可能會做這樣的建議，因為現在這種標準治療已經不再是當年他做實驗的那些化療了。Q：12月份的時候也看到您的文章其實寫的非常好。然後這邊也想請教一下，因為近期比如說像萬春啊，然後也有說其他一個公司啊在做海外臨床的時候，其實也沒有達到一個非常好的一個預期效果。也想請教一下，您覺得可能就比如說對於咱們這些公司啊，出海的時候，其實需要有什麼樣一個建議啊。能夠協助他們一個更好的一個出海啊。第二個問題，關於頭對頭比較的一個問題是。另外一點比如說如果機制上面會略有不同的時候，是是否需要一個頭對頭一個這樣的一個比較。還是說其實機制略有不同的時候，其實會有一個另外一個那個就在臨床設計裡面那個不同啊。A：先回答你後邊兒問題。美國的法律裡邊，並不要求你新上市的藥物一定要比市場上的所謂的standard care一定要做到優秀，只要藥物有效就可以批准。這為什麼你可以看到在很多的疾病領域裡面，他依然是在用安慰劑作為對照藥，儘管市場上已經有很多的標準。即使是這種跨實驗的比較，看起來有可能比市場上的可能還稍微差一點兒，他照樣可以批。我親自經歷過這麼一種這樣一個案例。當然那是不同的治療，也不是癌症啊，因為有一些疾病領域現在是不允許用安慰劑的，像抗生素，這現在基本上全都是要用陽性對照做對照，然後基本上要麼是非劣，要麼是優效，但是你可以找到很多的疾病，依然是只要比安慰劑那就證明藥物有效。所謂的有效是什麼？比安慰劑更好叫有效。我曾經親身經歷過一個COPD藥物，企業是非常想做出來比陽性對照要更好的效果，但是FDA反而不願意讓他這麼做，當時企業已經滿足了fda一基本的要求。我比安慰劑很輕鬆的，比安慰劑就好了，因為他是那個肺功能嘛。但是呢，他還專門加了一個陽性對照說，你看我要，我要顯示出我比陽性對照還要更結果最後怎麼着。這是諾華的一個藥，愣是把他劑量降到了，你都可以看得到，療效是比陽性對照要差的。但是它比安慰劑最後在全世界其他地方都批了，諾華一開始要求的一個高劑量150和300微克那個劑量的，既比安慰最也比那個陽性對照稍微好了一點點。最後FDA批的是75，然後你要去看那個75的療效，那肯定比安慰劑還繼續還還好一大截。但是你要去跟他陽性對照，把它真稍微差一點。所以不同的疾病領域，所謂要一定要做出確實好是沒有這種要求的。當然現在癌症也慢慢的變得像這種，比如說抗生素，你不可能用安慰劑，你至少要用我們要best support，哪怕是無藥可治了，那也是best support，在不同的疾病領域標準是不一樣的。然後回到你第一個問題，如果我們要出海，前面兒那個例子就說沒做裡邊兒不做做不好的原因有很多，從我們多年前天士力的天，丹參滴丸，到這邊兒做三期實驗，到我們最近前去年這新冠期間康弘那個實驗也沒做好。這裡邊兒有各種各樣的原因，可能藥物本身確實尤其是到了這種更廣的人群裡邊兒，確實他療效變差了。也有可能畢竟不在中國嘛，在另外一個國家你這種管理上，你中間監督這些程序上可能確實監不能夠完全自己控制一些環節出了問題，各種各樣的原因都有。尤其是這些規模還比較小的公司。我認為想要保證一個出海成功率的話，最好的跟一個美國的大公司合作，不管是以這種co development的形式也或者是用license的形式也跟他們合作，利用他們在哪？因為他們要有了自己的利益在裡邊，他就會上心，你有一個大公司催着那是完全不一樣。所以我覺得這種模式可能更容易保證在美國作為一個中國企業，在美國做實驗的人成功率就說這麼多。PS：如若內容對您有所幫助，請記得點讚、在看、轉發，您的鼓勵是對我的肯定，也是我最大的動力源泉！本紀要來自於網絡，若紀要所屬機構認為不便傳播，請添加微信聯繫我刪除紀要！如若造成不便，請多包涵！風險提示：文中涉及的行業和個股觀點僅供參考，不做任何買賣依據，僅做邏輯參考，請注意風險！！
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