鑽石舞台

《健識藥師談》欄目第435期

第四劑新冠疫苗是否必要？能否應對奧密克戎？肖海鵬團隊證明反覆接種新冠疫苗將導致疫苗效用降低，並造成免疫應答向非RBD結構域轉移！

最近，國內的新冠疫情形勢再度緊張了起來，至2月25日，10天內我國本土共新增新冠病例689例，涉及江蘇、遼寧、內蒙古、廣東等13個省市和自治區。這些新增病例均為德爾塔（Delta）和奧密克戎（Omicron）變異株所致。

根據美國疾病控制與預防中心發病率和死亡率周報（MMWR）的報告，第三劑新冠mRNA疫苗的有效性在奧密克戎（Omicron）為主的時期迅速減弱。為了應對快速衰退的免疫反應和奧密克戎等新冠變異株對一線醫護人員的巨大威脅，中山大學附屬第一醫院肖海鵬教授團隊開展了四劑滅活SARS-CoV-2疫苗的初步臨床試驗。

該研究於近日在預印本平台 medRxiv 上線，論文題為：Four doses of the inactivated SARS-CoV-2 vaccine redistribute humoral immune responses away from the Receptor Binding Domain

研究數據顯示，接種第四劑量滅活新冠疫苗是安全的，並且能夠在第三劑量6個月後恢復衰退的免疫反應，但第4劑疫苗誘導的RBD-NAbs峰值低於第3次劑量。這表明，反覆接種疫苗引發的免疫應答不會一直提高，並且會造成免疫應答向非RBD結構域轉移的情況。

研究團隊表示，免疫應答不會隨着接種次數的增加而不斷提高，因此反覆接種疫苗不是應對奧密克戎（Omicron）及將來可能出現的其他變異株的有效策略。開發一種具有更多不同抗原表位、能夠誘導中和抗體對抗變異株的新型疫苗才是未來新冠疫苗「加強針」的發展方向。

疫苗是預防COVID-19等傳染病的最具成本效益的方法之一。在持續了兩年多時間的COVID-19大流行中，數十億劑新冠疫苗已在世界各地分發，在對抗SARS-CoV-2感染和相關住院方面取得了良好的效果。

然而，接種兩劑新冠疫苗後，疫苗誘導的免疫反應會在6個月內迅速減弱。因此，不少國家也推出了接種新冠疫苗「加強針」的策略。但隨着德爾塔、奧密克戎等新冠變異株的相繼出現，基於原始病毒株開發的疫苗接種系統也受到了巨大挑戰，由此提出了一個新的疑問——僅僅依靠接種「加強針」就足以預防新冠變異株嗎？

奧密克戎成為主要流行病毒株

就以奧密克戎為例，該突變株攜帶超過30種突變，這些突變使其具有強大的免疫逃逸能力，世界範圍內也報告了許多奧密克戎突破性感染病例。雖然接種第三劑疫苗可以在一定程度上預防奧密克戎，但「加強針」提供的保護並不是完全的，而且還在快速減弱。

美國疾病控制與預防中心最近的一份報告顯示，在接受3劑mRNA疫苗的人群中，對急診科和急診護理人員的保護率在4個月內從87%下降到66%，在奧密克戎占主導的時期，5個月後進一步下降到31%。因此，以色列在一月份開始向包括醫護人員在內的最脆弱人群提供第四劑疫苗。

在這項研究中，肖海鵬團隊對由38名醫護人員組成的研究隊列進行監測。研究人員首先觀察了該隊列對第三劑新冠滅活疫苗誘導的免疫應答，考慮到在接種第三劑6個月後只有15%參與者的體液免疫反應仍然存在，38名醫護人員自願接種第四劑量滅活疫苗。

由38名醫護人員組成的研究隊列

研究證明接種第四劑滅活疫苗是安全的，並且能夠在接種第三劑疫苗6個月後重新喚醒衰退的免疫反應。然而，在第三次注射後，受試者的免疫反應更強，但整體中和抗體（NAbs）和針對新冠病毒刺突蛋白（S蛋白）受體結合域（RBD）的NAbs的誘導受到更大的抑制。

第3劑量引起的有效免疫反應抑制了

第4劑量後RBD-NAbs的誘導

令人意外的是，從第1次接種到第3次接種，疫苗所誘導的RBD-NAbs逐步升高，但在第4次接種後來到了一個「轉折點」——第4次劑量誘導的RBD-NAbs峰值低於第3次劑量誘導的RBD-NAbs峰值。

第四劑新冠滅活疫苗增強了抗原始病毒株的

NAbs，但對奧密克戎無效

並且，伴隨着RBD-NAbs誘導的減少，免疫系統對新冠病毒的核衣殼蛋白（NP）以及刺突蛋白的N端結構域（NTD）的免疫反應增強。儘管針對NTD的抗體也能夠中和奧密克戎突變株，但由於Omicron-NTD發生了重大構象變化，因而第四劑疫苗對奧密克戎突變株的整體效用降低了不少。

體液免疫反應由S蛋白轉向NP蛋白

總而言之，這項縱向臨床研究監測了同一人群對每一劑疫苗的免疫反應，以此建立疫苗對突變株病毒的中和效力的動態關係。研究結果表明，免疫應答不會隨着接種次數的增加而不斷提高，而且在反覆接種疫苗後，會出現集中於一個亞基的免疫應答被抑制，同時免疫應答向其他亞基轉移的情況。

因此，研究團隊表示，為了應對不斷進化的新冠病毒變異株，一種具有更多不同抗原表位、能夠誘導NAbs對抗突變株的新型疫苗將是未來新冠疫苗「加強針」的發展方向。

此外，以色列的研究人員也於近日在預印本平台medRxiv發表文章，顯示第四劑mRNA接種會提高中和抗體水平，但對新冠病毒感染的防護作用幾乎沒有幫助。這也說明了大多數人可能並不需要接種第四針新冠疫苗。

以色列研究團隊認為，對於那些年輕健康且沒有感染風險因素的人來說，可能不會從第四劑接種中受益多少，但第四劑可能對重病風險較高的人有益，目前，以色列、智利和瑞典等國家正在向老年人和其他高風險群體提供第四劑疫苗接種。

論文鏈接：

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2022.02.19.22271215v1.full

https://www.medrxivorg/content/10.1101/2022.02.15.22270948v1