2022年美國癌症研究協會（AACR）年會即將於下月在美國召開，作為全球歷史最悠久、規模最大的腫瘤研究學術會議之一，AACR聚集了高質量的腫瘤早期研究和創新進展。今年，AACR也將再次開啟線下+線上模式。近日，AACR官網已經公開了本次會議摘要，值得關注的研究包括AI藥物數據、PROTAC/分子膠最新動態、熱門靶標小分藥物進展、抗體偶聯降解藥物/巨噬細胞偶聯藥物等，多家中國生物醫藥公司繼續在AACR年會上發布新藥數據。本文根據摘要進行篩選梳理，摘取其中幾項供大家參考（排名不分先後）。
NO.1AI技術走向台前
AI輔助藥物研發逐漸成為投資者和製藥企業的關注賽道，2021年融資頻發合作交易不斷，中國製藥企業也和AI公司達成多項合作。不過，作為新興的技術，要想徹底打消行業質疑也需要拿出有力證據。本屆會議上，英國AI智能公司Exscientia將報告CDK7抑制劑GTAEXS-617的臨床前數據，供行業審查。
通過AI技術平台，Exscientia僅合成了136個化合物便確定了GTAEXS-617。臨床前數據顯示，GTAEXS-617在高級別漿液性卵巢癌 (HGSOC) 和三陰性乳腺癌 (TNBC) 的體外模型中顯示出有效的抗增殖活性，平均 IC50 為 6.6 nM。在體內，也可導致HGSOC 和 TNBC 異種移植小鼠的腫瘤消退。
此前，已有AI發現的藥物進入臨床研究，但對於藥物信息特別是臨床前數據仍是猶抱琵琶。隨着GTAEXS-617等藥物的數據公開，必將人工智能和傳統智慧的對決擺在台面。此外，技術公司也深諳軟件應用方面的優劣，Schrödinger就憑藉自身的優勢吸引眾多合作。
本屆會議，Schrödinger也將公布兩項研究，分別針對DNA損傷和KRAS通路。不難看出，隨着更多研究進展與合作，技術公司正在走向台前。
NO.2PROTAC淘金熱
PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向聯合體)淘金熱仍將持續，但天然的壁壘也不是那麼容易逾越。Arvinas已經成為行業標杆，C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics也非寂寂無名。本屆會議上，C4 將帶來最少3項報告，包括2項IKZF1/3降解劑CFT7455和1項BRAF降解劑CFT1946。當然，CFT7455不是首次登台AACR，本次將帶來的是人體數據和發現表徵。
CFT1946會不會在會議上披露結構值得期待，Nurix 也將繼續報告NX-2127信息。然而，對於PROTAC來說，目前更多還是集中在成熟靶標，並沒有發揮靶向不可成藥的潛力。另一方面，Arvinas現在的數據也沒有完美詮釋其概念，如解決全部靶標突變耐藥、體內催化量循環使用等。當然，這或許與PROTAC分子本身性質有關，也就導致行業對分子膠的期待更加強烈。
NO.3 分子膠進軍T細胞免疫
本屆會議上，將有2項針對調節性T細胞（Treg）的分子膠研究進展，其中一個是針對IKZF2的分子膠PLX-4107。目前，IKZF2在腫瘤微環境 (TME) 中起到抑制免疫反應的作用，尚無已知的小分子結合口袋。PLX-4107 介導的 IKZF2 降解導致高度抑制性Treg轉化為T效應細胞，同時增加效應細胞因子 IL2 和 IFNγ 的表達。
分子膠藥物具有更好的類藥形式，更相似於傳統藥物，被部分業內人士認為更具潛力。諾華也將在會議上公布first-in-class藥物進展，同樣也是調節腫瘤細胞中的T細胞活性，但相關摘要尚未公布。
醫藥魔方NextPharma數據顯示，IKZF2目前僅有諾華的降解劑DKY709處於臨床研究，國內也只有標新生物在布局IKZF2降解劑。
NO.4 新概念抗體偶聯藥物
以ADC為代表的偶聯藥物已發展為製藥行業的一條重要賽道，尤其近兩三年偶聯藥物領域可謂是百花齊放，多種新興偶聯藥物的開發取得重要進步，如抗體降解劑偶聯物（AnDC）、病毒樣藥物偶聯物（VDC）、肽偶聯藥物（PDC）、小分子偶聯藥物（SMDC）、抗體細胞偶聯物（ACC）以及抗體寡核苷酸偶聯物（AOC）等。不過，這些相對於ADC更多或的仍處於概念階段。
本屆AACR，AnDC正式發力。Orum Therapeutics將帶來針對HER2開發的AnDC產品ORM-5029研究進展。Orum採用帕妥珠單抗作為靶向抗體，使用Val-Cit PABc接頭將降解分子和抗體鏈接。與Kadcyla和/或Enhertu相比，在HER2表達細胞系中使用ORM-5029 處理顯示出 10-1000 倍的效力優勢。在 BT474 異種移植模型中，用 ORM-5029 治療顯示出優於 Kadcyla 的單劑量活性，並且在以等劑量給予時與 Enhertu 相當。
AU-011則是一種病毒樣藥物偶聯物，基於人乳頭瘤病毒（HPV）衍生的病毒樣顆粒（VLP）與光激活細胞毒性有效載荷（IRDye700DX）偶聯，目前正處於II期臨床研究，用於治療原發性癌症。這一次主要還是發布AU-011臨床前數據，再次彰顯AU-011具有廣泛的潛在適用性，可靶向多種腫瘤類型，平均效力甚至小於 100pM。
NO.5 經典ADC持續發力
當然，新概念ADC仍在不斷演化，經典ADC潛力也尚未充分挖掘。M1231作為最早進入臨床的雙靶點ADC藥物代表，也將在本屆會議上再次亮相。此前，M1231已經登錄過AACR，遺憾的是數據已經刪除。
T-DXd也將公布在臨床前多種腫瘤模型中，與AZD6738（ATR 抑制劑）、AZD1775（WEE1 抑制劑）、AZD1390（ATM 抑制劑）等DNA損傷抑制劑的聯用研究；多肽偶聯藥物TH1902、PSMA小分子偶聯放射核素、低 pH 插入肽 PDC也將公布最新進展。
TROP2 ADC領域在Trodelvy之後，也贏得持續關注。LegoChem Bioscience採用ConjuAll等技術，開發了基於溶酶體酶 β-葡萄糖醛酸酶特異性識別和切割釋放細胞毒的抗體偶聯藥物LCB84。與Trodelvy和 DS-1062 相比，LCB84在三陰性乳腺癌 (TNBC)、胰腺導管腺癌 (PDAC)、胃癌和非小細胞肺癌 (NSCLC) 細胞系衍生異種移植物 (CDX) 中顯示出優異的抗癌功效。
同時，百奧賽圖也開發了一款HER2/TROP2雙靶點ADC，並在AACR公布。此外，巨噬細胞-藥物偶聯物（MDC）作為一種新的基於細胞的偶聯藥物形式，開始探索實體瘤治療的新方式。
NO.6 小分子熱門靶標競賽加速
儘管各種新技術、新賽到不斷湧現，但小分子依舊曆久彌堅。2021年的投融資事件中，小分子占比超過1/4，排名第一。四代EGFR、SHP2、BTK C481S、KRAS G12C和EGFR EX20等領域依舊火熱，競爭激烈。
四代EGFR主要也是國內企業間的競逐，貝達藥業將公布BPI-361175的臨床前數據，齊魯製藥也帶來了QLH11811，而新晉成員紅雲生物快速公布H002的研究數據。EGFR EX20領域，和譽醫藥和再鼎醫藥也將公布相關數據。
在KRAS賽道上，貝達生物將兩次亮相，分別是SHP2抑制劑BPI-442096和KRAS G12C藥物BPI-421286；滬亞生物也帶來了勤浩醫藥開發的HBI-2376；益方生物則將披露KRAS G12C抑制劑D-1553的臨床數據，包括早期的安全性、耐受性、藥代動力學和有效性數據等。
BTK賽道已經聚焦在BTK C481S的競爭，pirtobrutinib再次亮相。復創醫藥也將公布臨床前產品FCN-589的研究數據。
NO.7 國內企業熱情高漲
國內藥企近年來在國際發聲逐漸增多，齊魯製藥、百濟神州、再鼎醫藥、信達生物、康方生物、康寧傑瑞、君實生物、亞盛醫藥等眾多藥企積極參與。其中，齊魯製藥至少發布9項研究進展，包括四代EGFR QLH11811以及QL1706、WX-0593、QLH11906、QLS31904、QLS31905、QLS31901、QL415和QL301等。
百濟神州也將陸續公布替雷利珠單抗兩項研究（RATIONALE 304/ RATIONALE-303）的多項分析以及HPK1抑制劑BGB-15025；再鼎醫藥將公布DNA-PK抑制劑的發現和3種抗體藥物臨床前數據；貝達生物除了SHP2和KRAS G12C外，也將披露口服的小分子PD-L1抑制劑BPI-371153數據以及埃克替尼在IIA-IIIA EGFR陽性NSCLC中的輔助治療（ICAPE）研究。此外，和譽醫藥的小分子PD-L1抑制劑ABSK043也在AACR亮相。
總的來說，國內製藥企業透明度越來越高，也會及時公布藥物的最新進展。參與國際會議的熱情持續走高。
NO.8 創新靶點備受追逐
AACR聚焦高質量的腫瘤早期研究和創新進展，自然也就包含了大量的潛在創新靶標，RAD51便是其中之一。
RAD51抑制劑CYT-0851在2019年亮相AACR，並在2021 ASCO會議公布了早期初步臨床數據，在DLBCL 和 FL 的患者中觀察到確證的PR。先聲藥業是目前國內唯一公開的布局企業，本次會議上將公布RAD51抑制劑SCR-6992的發現研究。此外，Satyarx Pharma也將公布針對該靶點的最新進展。
AACR不僅包含新靶點的研究進展，也會披露新型的藥物開發。細胞間粘附分子-1（ICAM1）在炎症領域已經完成概念驗證，已有反義療法處於申報上市階段。ICAM1在腫瘤領域僅有疫苗藥物處於活躍狀態，本屆會議上將有3項抗體偶聯藥物的研究動態，適應症涉及染色體不穩定（CIN）胃癌、宮頸癌和膽管癌。可以說，這3種適應症都存在臨床未滿足需求，如果能夠獲得積極結果，對於疾病的治療價值不言而喻。
相信，本屆AACR會議將繼續披露有價值的新靶點或藥物。對於製藥企業而言，不妨持續關注並篩選合適的靶標進行評估。
NO.9 抗體藥物敗而不餒
以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點抑制劑臨床應用日趨成熟和治療成本進一步降低，腫瘤治療已經進入免疫時代。隨着競爭加劇，行業也在不斷尋找新的腫瘤免疫治療靶點，以彌補PD-1/PD-L1抗體應答率低的不足。CD47、LAG3、TIGIT等一眾靶標被寄予厚望。
2022年1月，吉利德的magrolimab因為在臨床中出現非預期嚴重不良反應而被FDA叫停。但magrolimab的暫停並未打擊業界信心，畢竟magrolimab的安全性擔憂一直存在。AACR會議上，Accurus將公布一種前藥CD47抗體，通過含有蛋白酶底物序列的接頭與人源化抗CD47抗體融合，只有通過蛋白酶切割抗CD47抗體前藥後，才能恢復與 CD47 結合併阻斷 CD47:SIRPα 相互作用的全部活性。
此外，Aurigene也開發了一款小分子CD47拮抗劑AUR103。摘要披露的信息顯示，在聯合療效研究中AUR103 與氮雜胞苷和硼替佐米的聯合治療抗癌效果明顯，耐受性良好，甚至表示沒有任何毒性跡象，值得會議期間繼續關注。
信達生物也將公布CD47/PD-L1雙抗IBI322臨床研究動態，但目前摘要並未公布。此外，多個CD47特異性雙抗也將陸續公布研究進展，包括臨床研究計劃。而對於TIGIT，帕博利珠單抗單抗正在開展一項聯合研究（KeyVibe-003），對比帕博利珠單抗單抗在NSCLC一線治療領域的療效差異。
NO.10 患者地圖助力藥物挖掘
患者的群體數量在一定程度上也決定了藥物市場潛力，以及能夠容納的創新藥數量，AACR會議上也將公布幾項中國腫瘤患者的分析概況。其中，包括備受關注的EGFR 20外顯子插入突變（Ex20ins）。這項報告納入了4091例確診為NSCLC的患者，採用下一代測序用於檢測基因突變。結果顯示，在4091例NSCLC患者中，2411例(58.9%)患者發生EGFR突變，90例(2.2%)攜帶Ex20ins。
此外，還包括中國透明腎細胞癌患者同源重組修復基因突變及預後分析、早發性結直腸癌的種系和體細胞突變圖譜等研究。
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