分享一篇2022年4月29日發表在Frontiers in Immunology的一篇文章《Molecular Characteristics of T Cell-Mediated Tumor Killing in Hepatocellular Carcinoma》根據T 細胞介導的腫瘤殺傷 (TTK) 是免疫檢查點抑制劑治療的基本原理在肝細胞癌 (HCC)進行研究分析。通過比較腫瘤浸潤免疫細胞、免疫相關基因表達、糖脂代謝、體細胞突變和信號通路等方面評估個體腫瘤的 TTK將有助於增強我們對 TME 表徵的認知。
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背景與方法
背景
肝細胞癌（HCC）是肝臟中最常見的原發性惡性腫瘤。儘管免疫檢查點阻斷已成為一種有效的 HCC 免疫治療方法。免疫細胞（尤其是各種 T 細胞亞型）、基質細胞和在腫瘤微環境 (TME) 中表達的分子是對檢查點阻斷反應的關鍵決定因素。先前研究表明PTPN2和CD47是與腫瘤細胞對T細胞介導的殺傷（簡稱GSTTKs）敏感性相關的基因。
方法
1.從 TISIDB 數據庫 ( http://cis.hku.hk/TISIDB/ ) 獲得與癌症免疫治療中對 TTK 的良好反應相關的基因，並用於建立基因組，稱為 GSTTKs .
2. 通過無監督聚類識別不同的 TTK 模式
3. 腫瘤浸潤免疫細胞的評價
4. 基於全基因組數據的病原學研究
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結果
結果
HCC 進展的 GSTTKs 的鑑定和表徵
通過差異分析的GSTTKs基因和單變量 Cox 回歸分析選取TCGA-LIHC與 HCC 預後有關的GSTTKs基因取交集，然後選取突變頻率 > 1%和HR>1的進行後續分析。
HCC 中的 TTK 模式
基於 TCGA-LIHC使用ConsensusClusterPlus包根據18 個 GSTTK進行無監督聚類分析，確定了四種不同的模式並比較不同簇之間的生存差異以及臨床預後價值。為了驗證 TTK 模式ICGC數據和GEO數據重複了無監督聚類分析。
不同 TTK 亞型患者免疫治療反應的機制
比較兩種 TTK 亞型之間 HCC 的 TME 中的浸潤性免疫細胞組成，計算了28個免疫細胞在不同亞型之間的差異確定導致Cluster 1和Cluster 2之間TME差異的特定免疫成分，此外，我們比較了兩個集群的浸潤免疫細胞生物標誌物（圖 S3A）和免疫治療反應的分子標誌物，這些結果表明這些基因可能有助於TTK模式之間的差異。
HCC 中的 TTK 模式和代謝微環境
基於 GSVA 對 TCGA-LIHC 數據集的富集分析，選取糖酵解和膽固醇生成等基因集，使用它們將 HCC 分為四種代謝亞型：靜止、糖酵解、膽固醇生成和混合型。
HCC的兩種TTK亞型相關的基因組特徵和信號通路
使用來自 TCGA-LIHC 數據集的基因組數據分析了兩個集群中體細胞突變的分布，選取CTNNB1 （HCC 中常見的治療抗性基因）和TP53（HCC 的主要驅動基因）比較兩個簇之間突變差異。隨後使用ssGSEA 選擇了基質 TME 的幾個標誌物進行比較不同簇間的差異。
建立 TCscore 預測 HCC 患者的 TTK 類型
根據來自 TCGA-LIHC 的 18 個 GSTTK 的表達水平來量化 TTK 模式，使用GSVA包中的單樣本基因集富集分析（ssGSEA）計算正向或負向調節TTK的基因集的富集分數（ES）包，風險因素減去保護因素的ES之間的歸一化差異為定義為 TTK 潛在指數 (TCscore)。
最後使用利用 GDSC 數據庫中的藥物信息計算 HCC 常用化療藥物的半數最大抑制濃度（IC50）值。
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