國家藥監局（NMPA）2022年6月29日附條件批准康方生物自主研發的PD-1/CTLA-4雙特異性抗體藥物開坦尼（卡度尼利單抗注射液）上市，用於治療復發或轉移性宮頸癌（R/M CC）。這是國內獲批上市的首款雙抗藥物，也是首款獲批用於晚期宮頸癌的免疫治療藥物，同時還是全球獲批的首款PD-1/CTLA-4雙抗，填補了國產雙特異性抗體藥物研發的市場空白，亦或標誌着中國創新藥發展體系進一步靠近國際先進水平。
面對卡度尼利單抗的獲批上市，康方生物董事長兼首席執行官（CEO）夏瑜博士在接受醫藥魔方採訪時坦言：新藥研發工作，既離不開科學家、諾獎得主等前人紮實的基礎研究工作；也需要臨床開發人員洞察到已有（標準）療法的不足之處，並反哺研究團隊從源頭上做出優化，方可為患者開發出更好的新藥；同時這與監管機構的科學創新審評視野密不可分。
她以最新披露的臨床數據表態，作為一種基於PD-1免疫檢查點的全新雙特異性抗體新藥，卡度尼利單抗既可以充分發揮PD-1和CTLA-4兩個免疫檢查點的協同抗腫瘤作用，同時副作用較兩個靶點的單抗聯合治療明顯降低，優異的抗腫瘤療效和安全性將為全球廣大腫瘤患者帶來切實的臨床獲益提升。
夏瑜博士
研發功底是「壓艙石」
儘管雙抗概念早在1960年就被首次提出，但全球第一款雙抗藥物直到50年後才被監管機構批准上市。卡度尼利單抗注射液是全球首個針對PD-1/CTLA-4的雙靶點抗體藥物，也是全球獲批上市的第7款雙特異性抗體藥物，於全球生物醫藥產業發展具有里程碑意義。
夏瑜談到，「在當時，關於PD-1的廣譜性優勢，很多人都能看到，康方顯然不是唯一的，可貴的是，我們也提前預判了PD-1可能在臨床表現上的一些不足，比如在某些瘤種中響應人群非常有限等等；而CTLA-4，彼時大家的焦點主要關注其毒性短板，我們不僅看到了這個問題，也一直在琢磨如何通過科學上的修飾以達到降低毒性的目標，這是比較難能可貴的另一點。」
康方生物在2014年正式啟動立項（研發代號AK104），初衷是希望將這兩個免疫檢查點通過創新性的結構改造做成一個更優秀且全新的分子，一方面充分展現PD-1單抗的「廣譜抗腫瘤」效應，以及CTLA-4在患者生存獲益方面的特長，另一方面也要盡最大限度降低CTLA-4在聯合應用中的毒性。
卡度尼利單抗研發歷程（來源：醫藥魔方）
事實上，對新藥研發背後know why的洞察力以及know how的執行力，早就讓康方生物這家研發總部位於廣東中山的「草根」創新藥公司嘗到了甜頭。
早在2015年，康方生物將自主研發的差異化CTLA-4單抗AK-107（默沙東內部研發代碼MK-1308）全球權益以2億美元授權給默沙東，是當時國內為數不多向跨國巨頭授權的在研項目之一；並先後多次將其研發的不同PD-1單抗分子開發權益轉讓給國內相關公司，僅保留了差異化PD-1單抗派安普利單抗（已上市）。
在夏瑜看來，紮實的研發功底離不開科學家與企業家在卓越的前瞻性和深刻的洞察力上的緊密配合，只有當管理者為科學家創造了持續科研的條件，企業才有機會打造出將科研成果轉化成社會價值和商業價值的能力。
保持對科學問題的敬畏心
夏瑜在2019年夏季接受醫藥魔方採訪時表示，儘管當時PD-1產品（研發代號AK105，派安普利單抗）商業化在即，但他們團隊預判PD-1產品未來將是一片紅海，雙特異性抗體極有可能是公司的「護城河」項目，並在毫無爭議的情況下推進了這個項目。（見：夏瑜：雙特異性抗體賽道，最大的競爭對手是自己）
雖然內部能達成一致，但外部質疑聲不絕於耳。比如很多人會說：你做PD-1/CTLA-4雙抗，就一定比PD-1單抗與CTLA-4單抗的效果更好嗎？雙抗能夠實現「1+1＞2」的效果嗎？如果是聯用療法，醫生可以通過降低CTLA-4的劑量來達到減毒效果，雙抗不就沒有這個靈活性了嘛？雙抗細胞株篩選，國內沒有先例和參考標準，康方又能做到多高的產率呢？
在夏瑜團隊看來，提出問題總是簡單的，真正要解決其中每一個問題，是需要紮實地做好每一步，環環相扣，缺一不可。如果陷入到「人云亦云」的慣性思維，於科學探索來說將是萬劫不復。辯證地看待外部的質疑聲，是康方生物夯實研發實力的第二源泉。
打個比方說：大家都看得到CTLA-4單抗的毒性很高，但很少有人從源頭去理解和探索為什麼CTLA-4毒性高以及為何劑量上不去的本質，這背後需要大量對腫瘤微環境的認知積累，同時得結合毒理學一步步驗證並找到解決方案。康方團隊在開發PD-1/CTLA-4雙抗時，其中一個目標就是希望將其做成與PD-1同樣安全的產品。
回到工藝開發問題，夏瑜坦言，即使到今天，雙抗在產率和質控上的工藝挑戰仍然存在；並且這種挑戰並不是某家公司獨有的，而是受技術與工藝發展、上下游供應商生產的原材料、耗材等多因素制約。這好比2010年以前，單抗生產也有很大的技術困擾，而到了2010年之後，隨着單抗開發技術日漸成熟，產率不斷提高，使得抗體蛋白藥物的生產成本得以隨之提高而有效下降。
由於雙抗不是人體自然存在結構，每家公司的平台技術和雙抗結構皆存在差異，其產率一般也難以提前評估。康方生物雖然在2015年就篩選出穩定表達雙抗的細胞株，但也是通過多次優化才使得其質量與表達率持續提高。在工藝上的研發投入，使得該公司後續幾款雙抗產率維持在相對平穩表達水平；而工藝進步的背後，離不開技術平台源源不斷提供新產品的支撐。
正視臨床開發壁壘
國家藥品監督管理局藥品評審中心（CDE）4月11日下發了《雙特異性抗體類抗腫瘤藥物臨床研發技術指導原則（徵求意見稿）》及其起草說明（簡稱「意見稿」）。這是國家監管部門首次針對雙抗藥物開發提出的技術指引文件，也將對中國雙抗藥物的研發產生深遠影響。
談到臨床開發上開發挑戰時，夏瑜表示，臨床開發過程中始終需要保持對科學敬畏的平常心，比如認識到雙抗進入人體後PK/PD的特性，並做好開發過程中可能隨時會受到挫折的心理準備。
同時，需要回歸到做雙抗的初衷——發揮優於使用兩個單抗的臨床價值。但這並不意味着機械地將兩個靶點「拍腦袋」組合，而是將對科學問題的理性認知與臨床觀察的有機結合後，充分理解前人的開發邏輯，在此基礎上層層遞進並加以創新。讓夏瑜比較驕傲的是，康方團隊自上游向下游不斷突破自身局限，僅用了9個月時間就完成幾百例患者入組的III期臨床試驗。
業界最關注的莫過於雙抗與單抗頭對頭研究。當筆者提出PD-1/CTLA-4雙抗是否需要與PD-1單抗及CTLA-4單抗單獨做頭對頭對比研究時，夏瑜引用了CDE徵求意見稿中提到的要求，雙抗既不同於有關單抗，也與兩個單抗的聯合用藥有着明顯的區別。每一個案例背後需要case by case。
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夏瑜表示，卡度尼利單抗的獲批，意味着腫瘤免疫2.0時代真正來臨，並希望這款產品未來在PD-1治療失敗的患者中，也能發揮作用。如果能取代PD-1，將是行業巨大進步，但是適應症開發需要時間。不同於PD-1帶來的全行業普及性，雙抗領域不可能出現「百家齊放」的時代，其壁壘不僅在於前期研發的平台技術，還有臨床開發上的諸多壁壘。
而這款PD-1/CTLA-4雙抗獲得監管機構認可，或許能夠給行業未來研發方向帶來一些新的思考與啟發。康方團隊未來也會考慮開放合作機會，與行業共同將這個領域的技術突破再拔高一步。
為國產創新藥注入「強心劑」
儘管康方的創始團隊看起來很高大上的海歸配置，但夏瑜坦言其實相對於諾獎光環、院士加持的創業公司來說，他們其實非常「草根化」。公司在創立之初就意識到可持續的創新研發能力對成為一家成功的Biopharma至關重要，其發展也是在成功建成技術平台後，才成為了國內少數具有完全自主研發能力的公司。
因為在2012年創立之初，康方生物就開始投入巨大精力打造了獨有的全方位藥物開發平台（ACE）和雙特異抗體藥物開發技術（Tetrabody）為核心的一體化研發創新體系，為持續開發新產品發揮重要作用，目前該公司已經開展30多個抗體新藥項目，涵蓋了腫瘤、自身免疫性疾病、炎症和心血管疾病等領域。
康方生物目前在中山、廣州等地均有生產布局，規劃總產能超過16萬升，其位於中新廣州知識城生物製藥基地項目一期規劃產能達2萬升，已於2021年3月正式投產，主要用於卡度尼利單抗的研發及生產，二期2萬升處於投產前設備調試階段。
對於卡度尼利單抗的商業化，康方生物已經在兩年前啟動了商業化團隊籌建工作，並已經建立600餘人的商業化團隊以及專業且高效的商業化體系。雖然夏瑜未正面回復商業化團隊背景構成，但據行業人士透露，其商業化團隊的銷售總負責人曾成功操盤銷售金額數十億人民幣的「大單品」，核心成員全部來自有豐富的腫瘤新藥推廣經驗和資源。
今年是康方成立的第十年，卡度尼利是該公司創立十年的第二款「結晶」，其成功研發或許不是偶然，背後折射出新藥開發不僅需要團隊核心成員具備對靶點和疾病有深入理解，同時也需要對產業技術趨勢的預判以及長遠規劃能力。這款產品的成功獲批，或是再次向世界證明在中國具備研發國際影響力的新藥開發體系，振奮了整個中國創新藥行業，對中國創新藥向更高水平發展具有里程碑意義。
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