鑽石舞台

粘着斑激酶(FAK)是一類胞質非受體蛋白酪氨酸激酶(PTKs)，屬於蛋白酪氨酸激酶超家族，FAK在細胞信號轉導中發揮重要作用，它是胞內外信號出入的中樞，介導多條信號通路。FAK可以接受來自整合素、生長因子以及機械刺激等的信號，激活胞內PI3K／Akt、Ras／MAPK等信號通路，調節細胞生長；此外，還與胚胎發育、腫瘤發生與遷移有關。

FAK由N端FERM結構域、激酶域和C端結構域組成，其中N端FERM結構域由三個子結構域F1、F2和F3組成，形成一個三葉草結構，進而介導蛋白脂質和蛋白形成蛋白-蛋白相互作用；中心激酶結構域與其他酪氨酸激酶具有高度同源性，位於激活loop上的Y576和Y577參與調控激酶結構域的催化活性；C端結構域由兩個結構域組成（FAT和PRRs），參與各種蛋白-蛋白相互作用。FAK通常以非活性形式存在於胞質中，此時FERM結構域直接與激酶結構域相結合，抑制其催化活性。

目前，FAK家族共有兩個成員，即PTK2(FAK)和Pyk2。其中，Pyk2蛋白與FAK蛋白有48％的相同氨基酸，這兩種激酶都不含SH2和SH3結構，屬於非受體酪氨酸激酶。FAK幾乎表達於所有的細胞和組織類型，在睾丸和腦中高表達。由於在腫瘤向惡性侵襲表型演進的過程中起着重要的作用，FAK被認為是一種具有潛力的新型抗癌藥物靶標。

2021年3月，英國愛丁堡癌症研究中心在Nat Rev Cancer發表了FAK的相關文章，通過對臨床前數據的分析，認為FAK抑制劑是一種克服化療、放療或靶向治療耐藥性的潛在策略。其中包括：（1）在HGSOC化療耐藥中發揮作用；（2）抑制RAS-RAF-MEK通路的活性；（3）調節腫瘤微環境。

2022年9月，一篇發表在Science Translational Medicine的文章顯示，將腦轉移性乳腺癌細胞植入小鼠體內，分別給予輝瑞和Verasstem開發的FAK抑制劑，均阻止了轉移的形成。此外，通過成像技術追蹤腫瘤的進展，顯示FAK抑制劑能夠阻止腫瘤的進一步生長。說明FAK抑制用於乳腺癌腦轉移治療的可行性，並有望為轉移性乳腺癌患者帶來福音。

1、據不完全統計，目前尚未有FAK上市，處於在研階段的藥物共二十餘種，多數處於臨床臨床前的研究階段。

2、在研究企業上，其中跨國公司GSK、Pfizer是在該領域布局最多的企業，數量有3個；其它還包括Amplia Therapeutics、Boehringer Ingelheim、Novartis等；除此以外，國內企業賽林泰、海創、亞盛、應世生物等也在該領域進行布局。適應症開發則主要集中在腫瘤領域。

3、根據結合位點的不同，可以分為激酶域抑制劑、FERM域抑制劑、FAT域抑制劑和PROTACs。將目前在研的藥物統計如下：

1、conteltinib

Conteltinib 是由首藥控股和北京賽林泰醫藥研發的是一種小分子藥物，是一種ALK抑制劑，FAK2抑制劑，IGF1R拮抗劑和FAK1抑制劑。目前該藥物最高研發階段為臨床三期，用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）。在針對ALK陽性的NSCLC患者（包括初治患者及克唑替尼耐藥和治療不耐受的患者）的Ⅰ期臨床試驗結果顯示：對於初治患者，450mg劑量組患者總緩解率（ORR）達到87.5%，疾病控制率（DCR）高達100%；對於克唑替尼耐藥的患者，300mg劑量組患者ORR達到83.3%，DCR同樣高達100%；在450mg以上劑量組的患者中，無進展生存期(PFS)為13個月，58%的患者DOR超過11個月。

2、BI 853520（IN10018）

IN10018是一種高效和高選擇性的ATP競爭性FAK抑制劑，應世生物擁有其全球獨家開發和商業運營權，目前正開發用於包括鉑耐藥卵巢癌、NRAS突變型轉移性黑色素瘤、三陰乳腺癌、頭頸部腫瘤、胰腺癌等多種缺乏有效治療方案的實體瘤適應症。臨床前研究數據表示，除了單藥有效性之外，IN10018有望克服腫瘤基質纖維化屏障，提高局部免疫功能，從而提高靶向治療、化療以及免疫治療等的療效。在第19屆國際黑色素瘤學會（SMR）年會，應世生物公布了IN10018在美國和澳大利亞開展的Ib 期惡性黑色素瘤臨床研究初步結果，數據顯示，IN10018在治療葡萄膜黑色素瘤（UM）和NRAS突變黑色素瘤患者中表現出極具潛力的抗腫瘤療效和良好可控的安全性。近日，IN10018聯合KRAS G12C靶向抑制劑D-1553治療KRAS G12C突變實體瘤受試者的Ib/II期臨床研究，已完成首例受試者給藥。

3、defactinib

Defactinib 是由輝瑞開發，2012年轉讓給Verastem，目前正在開發用於漿液性卵巢癌（LGSOC）。2021年5月，FDA授予VS-6766（RAF/MEK抑制劑）與defactinib聯合療法突破性藥物資格（BTD），用於治療所有復發性低級別LGSOC患者，無論其在一個或多個既往治療方案（包括鉑類化療）後的KRAS狀態如何。在1/2期FRAME試驗中，結果顯示：聯用的ORR為52%（21例緩解可評估患者中有11例緩解），KRAS突變患者中ORR為70%（10緩解可評估患者中有7例緩解），KRAS野生型患者中ORR為44%（9例緩解可評估患者中有4例），KRAS狀態未確定的患者中ORR為0%（2例緩解可評估患者中有0例）。

4、AMP945

AMP945為Amplia Therapeutics開發的一款具有高度選擇性的口服FAK抑制劑，它具有多種作用方式，有潛力成為實體瘤（如胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和肺癌）治療方案中具有吸引力的候選藥物。在針對AMP945 開展的 1 期、隨機、雙盲、安慰劑對照的單次遞增劑量 (SAD) 和多次遞增劑量 (MAD) 試驗中，分別給予AMP945 15、30、60 或 125 mg 或安慰劑，研究顯示AMP945在所有研究劑量下均耐受性良好，且隨着劑量的增加，不良反應（AE）的發生率或嚴重程度沒有增加，實驗室參數也沒有與治療相關的變化。

5、APG-2449

APG-2449是由亞盛醫藥開發的新型FAK抑制劑和第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。在2022 ASCO年會上，亞盛首次公布了PG-2449治療對二代TKI耐藥的ALK/ROS1+ NSCLC和惡性間皮瘤患者的I期臨床試驗進展，研究顯示，APG-2449在14例二代TKI治療耐藥的ALK陽性NSCLC患者中觀察到4例PR；在10例初治ALK/ROS1陽性患者中ORR達到80%，DCR為100%。

參考資料

[1] Dawson J C, Serrels A, Stupack D G, et al. Targeting FAK in anticancer combination therapies[J]. Nature Reviews Cancer, 2021, 21(5): 313-324.

[2] Lorusso G, Wyss C B, Kuonen F, et al. Connexins orchestrate progression of breast cancer metastasis to the brain by promoting FAK activation[J]. Science translational medicine, 2022, 14(661): eaax8933.

[3]馬勇,鞠志花,王秀革,張燕,王長法,劉樹真.粘着斑激酶FAK基因功能研究進展[J].家畜生態學報,2015,36(02):1-8.

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封面：應世生物