鑽石舞台

非蛋白質α-季碳α-氨基酸(α-AAs)是生物活性天然產物和藥物分子中常見的核心結構單元。具有光學活性的α-季碳-α-AAS在非蛋白原肽能夠增強生物學特性，例如穩定二級結構基序和增強對化學/酶降解的抗性。這類α-季碳α-氨基酸獨特的生物和藥物價值，促進其合成方法的不斷創新和發展。

武漢大學王春江教授課題組長期致力於研究亞甲胺葉立德參與的催化不對稱反應 (Acc. Chem. Res. 2020, 53, 1084−1100)。金屬化亞甲胺葉立德通常作為1,3-偶極子應用於偶極環加成反應構建手性氮雜環。在研究催化體系中偶極環加成反應機制的基礎上，該研究團隊首次揭示簡便易的金屬化亞甲胺葉立德也是一類立體化學可控的碳親核試劑(J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 11757−11765)，這一發現為手性α-氨基酸尤其是α-季碳α-氨基酸的構建提供了有別於傳統不對稱相轉移催化的合成途徑 (Chin. J. Chem. 2021, 39, 15−24)。利用金屬化亞甲胺葉立德作為碳親核試劑，該團隊發展了銅/鈀雙金屬協同催化不對稱直鏈選擇性的烯丙基取代反應，合成一系列手性α-季碳-α-氨基酸衍生物(Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 12312−12316)；進一步發展銅/銥雙金屬協同催化不對稱支鏈選擇性烯丙基取代反應，克服成鍵空間更為擁擠、立體化學調控難度大的難題，通過改變銅/銥催化劑組合，高效實現含兩個相鄰手性中心a-季碳α-氨基酸衍生物所有四個光學異構體的立體發散性精準合成 (J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 1508−1513)。幾乎同時上海交通大學張萬斌課題組也報道了兩個類似雙金屬協同協同催化直鏈和支鏈選擇性的不對稱烯丙基取代反應。

上述兩個區域選擇性互補的銅/鈀及銅/銥-雙金屬協同催化體系的不足之處在於，必須使用直鏈烯丙基碳酸酯作為親電性金屬-π-烯丙基物種前體。由醛為原料出發，直鏈烯丙基碳酸酯需經過三步合成才能得到。相比之下，如果能夠使用僅需一步反應就可以獲得的支鏈烯丙醇，上述反應的步驟經濟性與原子經濟性將得到極大的改善與提高。然而由於羥基的離去能力差，阻礙了支鏈烯丙醇應用於鹼性條件下的不對稱烯丙基化反應。在溫和反應條件下，目前僅有Carreira課題組報道的Ir/膦-烯烴配體的催化劑體系，利用Lewis酸或Brønsted酸等外部活化劑增強羥基的離去能力，實現了支鏈烯丙醇參與的不對稱烯丙基化反應。發展醛亞胺酯與支鏈烯丙醇的不對稱區域及立體選擇性烯丙基取代反應主要挑戰性在於：烯丙醇活化所需要的Lewis/Brønsted酸與原位形成葉立德所需要的鹼、對酸敏感的醛亞胺酯及環金屬銥催化劑等之間的兼容性問題。因此，支鏈烯丙基醇活化劑的選擇是實現上述設想的關鍵。

近日，該研究團隊利用簡便易得的外消旋支鏈烯丙醇作為親電性金屬-π-烯丙基物種前體，以金屬化亞甲胺葉立德作為立體化學可控的碳親核試劑，實現了雙金屬協同催化區域選擇性與立體發散性的不對稱α-烯丙基取代反應。其中，三乙基硼作為添加劑在反應中發揮兩個關鍵作用 (「一箭雙鵰」)：提升烯丙醇羥基的離去能力以利於形成親電性金屬-π-烯丙基物種；同時在無需外加當量鹼 (如碳酸銫等) 的條件下促進親核性金屬化亞甲胺葉立德的形成。

為了揭示Et3B促進的支鏈烯丙醇和醛亞胺酯的不對稱α-烯丙基化反應的機理，作者開展了一系列直鏈和支鏈烯丙醇參與的控制實驗，並對Cu/Ir-協同催化體系中外消旋支鏈烯丙醇可能涉及到的動力學拆分或者動態動力學拆分開展了相關驗證實驗。基於文實驗觀察和DFT理論計算，作者中提出了可能的反應機理(圖4)。支鏈的烯丙醇1被路易斯酸Et3B活化提升了羥基的離去能力，非手性鈀或手性銥物種A很容易與之發生氧化加成反應，生成相應的親電性金屬-π-烯丙基中間體lnt-B，並形成相應的共軛路易斯鹼(Et3B−OH)-；同時，醛亞胺酯2與手性銅絡合物C配位，在 (Et3B−OH)-促進下形成親核性手性Cu-亞甲胺葉立德lnt-D。然後親核性葉立德lnt-D物種進攻親電性Pd-或Ir-π-烯丙基中間體lnt-B，產生對映體富集的線性烯丙基化產物3或支鏈烯丙基化產物4，並再生兩種催化劑。

在該工作中，王春江教授團隊成功利用簡便易的外消旋支鏈烯丙基醇作為金屬-π-烯丙基物種前體，開發了醛亞胺酯的區域選擇性和立體發散的不對稱α-烯丙基取代反應。Et3B作為關鍵的活化劑在反應中發揮「一箭雙鵰」的作用，在協助活化烯丙醇形成親電性金屬-p-烯丙基物種的同時，促進了親核性金屬亞甲亞胺葉立德物種的形成。通過選擇手性銅/非手性鈀和手性銅/手性銥配合物作為組合催化劑，通過直鏈和支鏈選擇性的烯丙基取代反應實現了一系列手性α-季碳α-氨基酸衍生物合成。銅/銥協同催化可以實現從相同起始原料出發，精準構建含兩個相鄰手性中心的α-季碳α-氨基酸所有四個光學異構體。同課題組前期研究工作相比較，新發展的催化體系具有原子經濟性與步驟經濟性的優點。作者進一步與天津大學黨延峰教授合作進行了密度泛函理論(DFT) 計算，探索了Et3B添加劑的重要作用，並為雙金屬協同催化反應的區域選擇性和立體選擇性提供了合理的解釋，進而佐證了反應的機理。