2022年11月6日，安進公司宣布，針對olpasiran（AMG 890）的2期OCEAN（a）-DOSE研究已結束，用於評估olpasiran在脂蛋白（a）[Lp（a）]水平升高（>150 nmol / L）和動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）病史的成人患者中的安全性，耐受性和最佳劑量，以減少Lp（a）。這些數據在伊利諾伊州芝加哥舉行的 2022 年美國心臟協會（AHA） 科學會議公布，並同時發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。
OCEAN（a）-DOSE是一項多中心，隨機，雙盲，安慰劑對照的劑量發現研究，在281名已確定ASCVD和Lp（a）水平>150 nmol / L的患者中開展。患者被隨機分配四種劑量olpasiran（10mg Q12周，75mg Q12周，225mg Q12周或225mg Q24周）或安慰劑，並給予皮下給藥。主要終點是36周時Lp（a）與基線的百分比變化。次要終點是48 周時 Lp（a） 與基線的百分比變化。預先指定的探索性終點是225mg Q24周劑量組每次預定訪問時Lp（a）相對於基線的百分比變化。研究顯示：（1）在隊列中，中位基線Lp（a）濃度為260.3 nmol / L；（2）與安慰劑組相比，每12周服用75 mg或更高劑量的患者，在第36周Lp(a)降低了95%或更多；（3）在一些劑量(75 mg或更高)下，超過98%的患者在第36.2周達到Lp(a)水平為125 nmol/L或更低。在安全性上，olpasiran組和安慰劑組的不良事件發生率相似；最常見的治療相關不良事件是注射部位反應，主要是疼痛。Olpasiran 是一款靶向 Lp(a) 的小干擾 RNA (siRNA)，旨在降低人體載脂蛋白（a）的產生，進而降低脂蛋白，目前處於II期臨床階段。載脂蛋白(a)是Lp(a)的關鍵成分。Lp(a)是由基因決定的，被認為是心血管疾病(CVD)的獨立危險因素。雖然尚未確定Lp(a)升高的一致閾值，但約20%的成人Lp(a) >為125 nmol/L(或約50 mg/dL)。從病理生理學、流行病學和遺傳學研究中，已經有證據表明Lp(a)升高在心肌梗死、中風和外周動脈疾病中的潛在作用。目前，沒有批准的藥物可以持續實現Lp（a）濃度的顯着或持續降低，olpasiran有望提供一種有前途的治療方法。小核酸藥物通過藉助納米載體，幫助其成功遞送進細胞並發揮作用，有利於開發小核酸納米藥物用於肝臟疾病的治療｡據不完全統計，前蛋白轉化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）、Lp(a)、血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）和載脂蛋白C3（APOC3）等在降脂方面表現出良好的效果，是降脂治療領域的新興靶點。將目前用於治療高血脂症的小核酸藥物統計如下：血脂包括甘油三脂（TG）和總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C)四種。高脂血症是指由於體內脂代謝紊亂引起的TG、TC 和LDL-C 高於正常值或者HDL-C 低於正常值的代謝性疾病。根據具體指標的差異，高脂血症主要可以分為高甘油三脂血症、高膽固醇血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症四種。血脂水平過高，可直接引起一些嚴重危害人體健康的疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、腎病、肝病等。此外，血脂異常是中國人群心血管病的重要危險因素之一。根據Datamonitor Healthcare 的數據，2019 年，全球降脂藥市場規模超過220億美元，預計到2025 年，全球市場規模將增長至接近300 億美元。市場上的降血脂藥物可以類型分為他汀類、膽固醇吸收抑制劑、貝特類、煙酸類、魚油類幾種，分別通過抑制肝臟膽固醇合成、抑制腸道膽固醇吸收、激活脂代謝的PPARα 受體等作用來降低體內膽固醇或者甘油三脂。然而，大劑量使用他汀類藥物存在肌病及肝酶上升的風險，一定程度上限制了他汀藥物降低LDL-C水平，因此存在着大量未被滿足的臨床需求。感謝關注、轉發，轉載授權、加行業交流群，請加管理員微信號「hxsjjf1618"。
參考資料
1、O'Donoghue M L, López J A G, Knusel B, et al. Study Design and Rationale for the OCEAN (a)-DOSE (Olpasiran trials of Cardiovascular Events And LipoproteiN (a) reduction-DOSE Finding Study) Trial[J]. American Heart Journal, 2022.
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