作者|觀韜
風雲君最近發現這樣一家公司：自有公開數據披露以來，只有2019年取得5,530萬元的收入，剩餘各期收入均掛零，截至2021年6月底的累計虧損更是高達13.47億。而這13.47億元的虧損，主要與巨額研發投入有關，近三年又一期的累計投入高達13.85億元；有意思的是，研發投入中有8.68億都是員工股權激勵產生的！更有意思的是，幾乎所有（99%，8.56億）的股權激勵都獎勵給了公司的實控人及其一致行動人。他們分別是：王耀林（YaolinWang）、江岳恆（YuehengJiang）、代星（XingDai）和張靈（LingZhang）。這家神奇的公司，是一家創新藥企業，名叫益方生物科技（上海）股份有限公司（以下簡稱「益方生物」），其科創板上市申請已在2022年1月20日被審核通過，估計用不了多久就會在二級市場跟大家見面了。根據招股書，益方生物擬公開發行不超過1.15億股募資24.09億元，擬發行數量占發行後總股本的20%。這次，風雲君先介紹益方生物一款已經對外授權的創新藥——BPI-D0316（甲磺酸貝福替尼），針對治療非小細胞肺癌的靶向藥，是第三代EGFR抑制劑。1 有效性與奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼不存在重大差異風雲君曾在《上市前敗光3億，上市募資「替友還債」，核心產品遭遇競品五折促銷碾壓！艾力斯：一個包工頭的科創夢》介紹過，艾力斯-U(688578.SH)正是憑藉其當時尚未獲批上市的、唯一產品第三代EGFR抑制劑伏美替尼，成功在科創板上市。艾力斯的伏美替尼最終在2021年3月3日獲批用於二線治療，並在2021年12月納入一線治療適應證優先審評程序。根據最新業績預告，隨着產品獲批上市，艾力斯2021年首次扭虧，但扣非歸母淨利潤仍虧損6,000萬元左右，截至2022年2月28日收盤最新市值112億。
（市值風雲APP）阿斯利康公司的奧希替尼，是世界上第一款第三代EGFR抑制劑，分別於2015年和2017年在美國和中國獲批上市。2021年，奧希替尼銷售收入首次突破50億美元。江蘇豪森的阿美替尼，是國內首款自主研發的EGFR抑制劑。根據益方生物招股書，綜合基線差異情況和有效性結果可以認為，BPI-D0316的有效性與奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼具有可比性，不存在重大差異。而拿下益方生物BPI-D0316授權的也不是別人，是國內第一款自主研發第一代EGFR抑制劑埃克替尼的貝達藥業(300558.SZ)。
（下載市值風雲APP，查看貝達藥業獨家研報）目前，貝達藥業的最新市值250億左右。埃克替尼幾乎是其唯一的收入來源，在2020年實現18.24億元，2021年上半年實現11.35億元。但事實上，貝達藥業的核心專利技術，是來自其股東BETA的專利技術入股。而任何企業成功都存在路徑依賴，也因此，貝達藥業又瞄上了益方生物的BPI-D0316。在與貝達藥業達成合作之前，益方生物已獨立完成了BPI-D0316化合物設計、申請化合物相關專利、完成支持IND申報的臨床前研究、完成IND申報和I期臨床試驗，並獲准開展II期臨床試驗。雙方約定，貝達藥業將向益方生物支付首付款，以及後續研發里程碑款項合計2.3億元，另外還有產品上市後的銷售里程碑款項、約定比率的銷售提成費。開頭提到的，益方生物2019年5,530萬元的收入，就全是貝達藥業貢獻的。目前，BPI-D0316新藥上市申請（NDA），已於2021年3月獲得國家藥品監督管理局（NMPA）受理，預計2022年獲得二線用藥上市批准，一線治療的 II/III 期註冊臨床試驗已完成患者入組，臨床試驗尚在進行之中。
（貝達藥業周K線圖。來源：市值風雲APP）3 被訴侵權，大半年就研發成功，分子結構相似是巧合嗎？但也是這個BPI-D0316，還讓益方生物和貝達藥業背上了官司。自2020年12月開始，上海倍而達藥業有限公司（以下簡稱「上海倍而達」）和美國倍而達，先後對益方生物、貝達藥業和江岳恆提起訴訟，聲稱他們以非法手段不正當獲得其技術，擅自提交發明專利申請，要求將相關專利變更至其名下。而益方生物則表示，其2014年就啟動了BPI-D0316的研發工作。風雲君不是內行人士，不知道2013年成立的公司，2014年啟動研發，2014年11月份就提交專利申請是否過快。益方生物還表示，其專利申請時間先於上海倍而達和美國倍而達。並且，涉訴化合物和BPI-D0316化學結構不同，即使敗訴，也不影響BPI-D0316的上市和銷售。但總的來說，BPI-D0316和涉訴化合物的分子結構確實比較接近，上圖紅圈和藍框部分是兩種化合物分子結構不同的地方。風雲君不是專業人員，不清楚這種相似或者不同，以及短時間內就研發成功，是否意味着什麼。最先擁有交集的三個人，是王耀林、江岳恆、代星，均是美國國籍，都擁有博士學位。他們在美國完成博士學業後，先後加入了美國先靈葆雅公司。這段時期，王耀林的職位一直是主任科學家，可是說是江岳恆和代星的領導兼帶頭大哥。張靈，也是一位擁有美國國籍的博士。不同的是，她還有過葛蘭素史克、美國強生、美國賽諾菲-安萬特公司的任職經歷，直到2005年加入默沙東才與上述三人有了交集。2015年，王耀林和代星一併從默沙東離職，加入了益方生物。在當年8月和11年，連續兩次以極低價格受讓股權後，成為益方生物新的實控人，並隨即向江岳恆拋出了橄欖枝。江岳恆先是在2017年，以332美元的極低的成本，取得了益方生物8.46%的股權，接着在2018年正式加入，全職從事創新藥研發工作。目前，王耀林、江岳恆和代星分別持有益方生物24.76%、5.83%和4.45%股權，合計控制了35.03%表決權，是實際控制人。此外，三人還與張靈簽訂一致行動人協議，但張靈目前僅持有益方生物0.68%的股權。通過梳理，風雲君發現，王耀林、江岳恆和代星三人持有的上述股權，主要源於三個途徑：但想不到的是，雖然由於持續虧損，益方生物當時的淨資產極低，但第一個途徑竟然是其中成本相對較高的。跟江岳恆一樣，王耀林和代星向境外平台增資時的價格是0.0001美元/股，成本只有區區幾百美元。而股票期權的行權價格，從0.13美元/股到0.41美元/股不等。更想不到的是，按照淨資產價格受讓股權後，王耀林和代星直到2020年8月、11月才完成支付，較其入主公司晚了5年。風雲君加總了一下，王耀林需要支付807萬元，代星需要支付130萬，合計金額尚不到1,000萬。3 國外頂級醫療公司任職十幾年，年薪超千萬，竟拿不出150萬美元？即使到了2020年8月、11月，這二人支付的股權轉讓款，也還是找親戚借來的。其中，王耀林和代星的通過親屬賣房、贖回理財，才幫兩個人湊夠了930萬（約150萬美元）對此，二人給出的原因為：沒錢，收入和資產全花在了家庭支出及子女撫養上面。在美國頂級醫藥公司任職十幾年的主任科學家和副主任科學家，竟然拿不出來區區150萬美元，你讓那些覺得美國月亮更圓的同志怎麼想。還有一個事實是，單2020年一年，王耀林和代星在益方生物的年薪，加起來就超過了1,000萬。2018至2021年上半年，王耀林、代星、江岳恆和張靈四人領取的薪酬，更是接近6,000萬。但我們可以看到的是，這三位美籍華人在國外頂級醫藥公司打拼十多年後，並沒有實現階層跨越，反倒是回國創業後，不僅年薪幾百萬，還坐擁了市值百億的上市公司。按益方生物發行後120億的市值估算，王耀林、代星、江岳恆三人的持股市值超過30億。而取得這樣巨大財富的資金成本幾乎為零，完全憑藉的是個人學識。不知道各位困守在國外的有識之士有沒有發現祖國才是你們實現抱負的熱土啊！？單一款產品和四位實控人就挖出這麼多故事，風雲君突然對益方生物的前世充滿興趣，果然，憑藉風雲君的聰（狗）明（拿）才（耗）智（子），又收穫了許多意想不到。益方生物前身是上海頁岩科技有限公司（以下簡稱「頁岩科技」），成立於2013年1月。一開始，其實控人是汪新芽，也是雅本化學的實控人之一。沒錯，就是風雲君不久前剛剛分析過的雅本化學，詳見《用客戶數據造假，互動易上唱雙簧，股價暴漲4倍，「打死我也不說」的雅本化學：A股「最豪橫」蹭新冠》。巧合的是，江岳恆在加入益方生物之前，就曾入職雅本化學，擔任副總經理。但讀完下文，你又會覺得，這其實並不是巧合。在之前，無論是汪新芽、抑或是其丈夫蔡彤、還是雅本化學本身，都不具備創新藥研發能力，但有了江岳恆以後就不一樣了。加入雅本化學後，江岳恆扛起了雅本化學的研發大旗。據統計，以江岳恆作為發明人、且雅本化學及其子公司作為專利權人的已授權專利數量，至少有52項。根據益方生物相關回復，其曾在2014-2016年期間向雅本化學採購研發服務，而這一項目的負責人正是江岳恆。2014年8月，一項由江岳恆作為發明人獨立取得的「D-0120及其衍生物相關專利」，正式提交註冊申請。順便提醒大家，此時是2014年8月，王耀林和代星還沒有加入益方生物。但這項專利的知識產權，屬於雅本化學董事長妻子汪新芽控制的頁岩科技，只因為這項研發服務的需求，是當時的頁岩科技提出的。D-0120目前是益方生物三大核心產品之一，是一種主要用於治療高尿酸血症及痛風的小分子靶向藥。2020年，全球痛風藥物市場規模為26億美元，國內市場規模為28億人民幣，市場相當可觀。而付出努力的雅本化學，只得到了區區203.77萬元技術服務費（2014年）。
（來源：雅本化學2014年年報）是的，有人想起來了，深陷專利盜竊紛爭的BPI-D0316發明人也是當時在雅本化學任職的江岳恆，但所有權同樣屬於益方生物。以江岳恆作為專利發明人、並由其在雅本化學任職期間的研發、但所有權歸屬益方生物的專利，共有8項。另外，包括江岳恆在內，共有8名雅本化學員工先後加入益方生物，占益方生物2020年底員工總數的11.43%——他們之前在雅本化學幹啥的，你猜都能猜出來。此外，雅本化學還按照市場價格，將自己位於上海的部分辦公區和研發實驗室租賃給益方生物。但市場價格其實不是這裡的重點，重點是可以一塊搞研發。更重要的是，現在，益方生物這棵搖錢樹，跟雅本化學一點關係都沒有。目前，汪新芽100%控制的ABA-Bio持有益方生物7.16%股權，按照發行後的持股比例及120億市值估算，價值近7億元。2020年9月，在引進投資者過程中，ABA-Bio還通過出售少量老股套現1億元。風雲君梳理了一下，汪新芽已在益方生物爆賺8億，投資成本也就3,000萬左右，投資收益率高達2,567%。益方生物設立時，除了汪新芽，還有一位自然人股東江致勤，持股8%。
（註：益方生物設立時的股權結構）2015年7月，益方生物又新增了幾位股東。汪新芽控制的新余科盈將28.7%股權，以1元/股的價格，分別轉讓給劉偉、王卓穎、毛海峰、馬立凡、李航、韓雪和朱佩芳。這些人當時在或者曾在雅本化學任職，與汪新芽私交甚密。要知道，創新藥確實是名副其實的燒錢遊戲。益方生物3,000萬實收資本中，有2,000萬是2015年8月剛剛到位的。到2016年4月，也就是大半年的時間，益方生物的淨資產只剩區區348萬，2016年底更是虧成負資產，只有-301.58萬元。這讓短短5個月時間，益方生物依據淨資產的股權轉讓價格，縮水了81%。在2015年11月，新余科盈將34%的股權轉讓給王耀林，將7%的股權轉讓給代星時，價格已經降至0.6元/股。虧麻了的江致勤，也是在這次轉讓中決定割肉離場，8%的股權全部轉讓給王耀林，240萬元投資的最終轉讓價格只有145.05萬元。到了2016年4月，汪新芽及劉偉等人，又將合計13%的股權轉讓給王耀林，汪新芽的丈夫蔡彤將1%的股權轉讓給代星時，價格進一步降至0.116元/股。汪新芽連續兩次低價轉讓股權的主要目的，是因為看上了王耀林和代星在創新藥研發領域的經驗，通過讓渡股權吸引人才共舉大事。因為雖然頁岩科技一成立就聚焦創新藥，但汪新芽是銀行系統出來的人。她的丈夫蔡彤雖是雅本化學董事長，但也沒有技術背景，而雅本化學的優勢主要在農藥中間體領域。但這讓旁邊的劉偉等人坐不住了，萌生了徹底退出的念頭。出於多方考慮，汪新芽最終在2017年1月以1元/股的價格，接下了劉偉等人的所有股權。不知道江致勤、劉偉等人看着如今120億市值的益方生物，有何感想？說到這裡，問題又來了：究竟是什麼讓益方生物有如此高的市值呢？目前，除對外已經授權的創新藥BPI-D0316，益方生物的產品管線，還有3個處於臨床試驗階段的核心產品，和5個臨床前在研項目。3個核心產品均已獲准開展II期或III期臨床試驗，分別是D-0120、D-0502和D-1553。1 高尿酸血症及痛風的URAT1抑制劑：D-0120D-0120咱們上文提到過，發明人是江岳恆，是一種尿酸鹽轉運體1（URAT1）抑制劑，用於治療高尿酸血症及痛風。2020年，全球高尿酸血症及痛風患病人數為9.3億人，中國高尿酸血症及痛風患病人數為1.7億人。目前，治療高尿酸血症及痛風主要的兩種手段，為抑制尿酸的生成和促進尿酸排泄。一線治療藥物，包括黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）與URAT1抑制劑。黃嘌呤氧化酶抑制劑通過抑制尿酸的生成起到降尿酸的作用，主要包括別嘌呤醇和非布司他；其中，非布司他是國內一線治療主要用藥，2020年國內銷售額超16億。另外的URAT1抑制劑，是通過促進尿酸的排出起到降尿酸的作用。由於90%的高尿酸血症都是由腎臟尿酸排出缺陷造成的，因此，URAT1抑制劑可能是一種更有效的治療藥物。目前，在全球範圍內獲批使用的URAT1抑制劑，主要有苯溴馬隆、丙磺舒、雷西納德和Dotinurad，但均存在普遍安全問題。苯溴馬隆：在美國未獲FDA批准上市，在歐洲上市後因肝臟毒性被撤市；丙磺舒：在患者服用初期會顯著腎臟中尿酸含量，增加腎結石和其他腎臟疾病的風險；雷西納德：2015年FDA獲批上市後由於腎臟毒性被黑框警告，並於2019年撤市；Dotinurad：是由富士藥品和持田製藥聯合開發的新型URAT1抑制劑痛風藥物，2020年1月在日本獲批上市，目前未在中國和美國獲批上市。國內目前臨床中使用的URAT1抑制劑為苯溴馬隆，2020年國內銷售額5.8億元，但建議在使用過程中密切檢測肝功能。益方生物D-0120臨床數據，顯示了良好的安全性和較強的降尿酸效果，研發進度位居全球或我國前列，目前正在進行II期臨床試驗。D-0502是益方生物自主研發的口服選擇性雌激素受體降解劑，用於治療雌激素受體（ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的乳腺癌。根據世界衛生組織國際癌症研究機構發布的2020年全球最新癌症負擔數據，乳腺癌新增人數最高，成為全球第一大癌症。根據弗若斯特沙利文提供的數據，在乳腺癌患者中，有75%是ER陽性、HER2陰性。ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者，通常採用內分泌治療方法，包括芳香化酶抑制劑（AI）和SERD的單獨使用、或與CDK4/6抑制劑聯用。目前，唯一獲批上市的SERD靶向藥，是由阿斯利康研發的氟維司群，2002年在美國獲批，2010年在中國獲批，2019年全球銷售額約9億美元，2020年有所下降，為6億美元。輝瑞公司的哌柏西利，作為全球首創（First-in-class）的CDK4/6抑制劑，2020年全球銷售額近54億美元。SERD靶向藥，是中美兩國ER陽性、HER2陰性乳腺癌患者主要治療方案之一，但氟維司群肌肉注射的給藥方式和低生物利用度，限制了其在臨床上的使用，這可能是其2020年銷售額下滑的原因之一。目前，D-0502正在中國和美國同步開展國際多中心臨床試驗，並已於2021年10月獲得CDE同意，在ER陽性HER2陰性乳腺癌病人中，開展與標準治療進行頭對頭的註冊性III期臨床試驗。由於研究數據優異，自2018年8月開始，輝瑞公司免費向益方生物提供CDK4/6抑制劑哌柏西利，供其進行D-0502和哌柏西利的聯合用藥試驗。D-1553是益方生物自主研發的一款 KRAS G12C抑制劑，用於治療帶有KRASG12C 突變的非小細胞肺癌、結直腸癌等多種癌症。KRASG12C突變，在非小細胞肺癌、結直腸癌以及胰腺癌患者中的發生率大約為14%、4%、3%。在中國人群中，KRASG12C突變，在肺癌、結直腸癌患者以及膽管癌患者中的發生率約為4.3%、2.5%、2.3%。目前，在全球範圍內的KRAS-G12C創新藥物，僅有安進的Sotorasib（AMG510），於2021年5月獲美國FDA有條件批准使用上市，用於治療既往至少接受過一次系統治療的、攜帶KRAS-G12C突變局部晚期、或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者。在KRAS G12C抑制劑獲批上市之前，患者的治療方案包括化療、免疫治療等，但不針對具體靶點，即沒有標準治療方案。益方生物的D-1553，是國內首個自主研發，並進入臨床試驗階段的KRAS G12C抑制劑，已經在美國、澳大利亞、中國、韓國、中國台灣等國家及地區啟動了國際多中心 I/II 期臨床試驗，並已於2021年11月進入臨床II期試驗階段。根據弗若斯特沙利文分析，安進的Sotorasib上市後，2022年市場規模約為7億美元。客觀來說，益方生物的三款核心創新藥雖然不是「First-in-class」，但也彰顯了王耀林三人在新藥研發領域的深厚學識和經驗。在遠渡美國卻並未打破階層壁壘後，王耀林等人，最終依靠回國創業造福人民，實現財富自由。可預見的是，益方生物在上市後相當長的一段時間內大概率不會盈利。免責聲明：本報告（文章）是基於上市公司的公眾公司屬性、以上市公司根據其法定義務公開披露的信息（包括但不限於臨時公告、定期報告和官方互動平台等）為核心依據的獨立第三方研究；市值風雲力求報告（文章）所載內容及觀點客觀公正，但不保證其準確性、完整性、及時性等；本報告（文章）中的信息或所表述的意見不構成任何投資建議，市值風雲不對因使用本報告所採取的任何行動承擔任何責任。
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