鑽石舞台

2019年11月，二十多位肺結核患者和無國界醫生組織的支持者高舉標語，抗議肺結核治療藥物的價格昂貴，出現在印度舉辦的第50屆世界肺部健康大會開幕式的會場門口，呼籲新型抗結核藥物儘快降價，讓他們過上更好的生活。

結核病是一種古老的傳染病，人類曾很有信心地要在2025年前像消滅天花一樣消滅它。沒想到2007年時，結核病超越艾滋病，成為全球死亡率最高的傳染病。

2021年10月14日，世界衛生組織發布《2021全球結核病報告》顯示，2020年全球新髮結核病患者987萬，但結核病已經降為死亡率第2號的傳染病，因為那一年新冠疫情開始在全球爆發。

在全球範圍內，抗結核病藥物多年來一直沒有大的突破，僅在這幾年才有幾款一線藥物誕生，價格都很高，印度又是世界結核病發病數第一大國，所以才出現了文章開頭的一幕。

中國也是結核病大國，排在印度之後位列第二。按照《2021全球結核病報告》，2020年我國結核病新發患者數估算為84.2萬人。2025年全球能消滅新冠就已經很不錯了，消滅結核病眼看已經是不可能的事。世衛組織已經改口，計劃在2030年使結核病發病率降低80%。

在中國抗擊結核病的歷史上，有一家企業不能不提。2003年6月，美國禮來公司啟動「耐多藥結核病」的全球合作項目，斥資7000萬美元，中國則是該項目重點資助的四個國家之一。禮來將其原研的捲曲黴素和環絲氨酸兩款產品生產技術，無償轉讓給海正藥業。

這兩款藥物雖然不是國際主流的結核病一線用藥，但對於耐多藥結核病有很好的療效。在那個新藥還沒誕生的特殊時期，禮來的幫助讓中國很多耐多藥肺結核患者得到了救治。

禮來在中國還有一項其他外資藥企無法企及的創舉。

2011年時禮來的「禮來亞洲基金」獨立運作，專注於投資中國的創新藥企業。在張磊的高瓴創投成名之前，禮來亞洲基金早就投下了眾多頭部創新藥企業。2020年，禮來亞洲基金收穫8個IPO，2021年又有9個IPO，堪稱中國創新藥界的風投之王。

起家於抗瘧神藥

靠抗生素走向巔峰

禮來最初就是靠抗感染藥物起家的。1876年，38歲的退役軍人伊萊（Eli Lilly）上校拿着1400美元，帶領3名員工，在美國印第安納波利斯的西珍珠街租下一棟磚房小樓，開始研發生產藥品。

當時全球瘧疾等傳染病橫行。伊萊看準了市場需求，在禮來成立的第二年就推出了治療瘧疾的奎寧，就是中國俗稱的金雞納霜。當然那時的奎寧還是從金雞納樹中提取的，人類還不會化學合成，因此比較稀缺。

禮來的奎寧一經上市，當年銷售額突破4470美元（價值約合現在100萬美元）。1879年，禮來的銷售額翻了11倍，達到4.8萬美元。伊萊聘請他的弟弟詹姆斯組建銷售團隊，希望把產品的銷售網絡伸向美國各地。

隨後禮來進入快速發展階段，開發了明膠膠囊丸劑、含水果香精的口服液等創新產品，解決了患者口服給藥「難以下咽」的問題。1889年創始人伊萊去世時，禮來已是年銷售超過30萬美元的大型製藥公司。

真正讓禮來走向「巔峰」是二戰時期的抗生素類產品。20世紀40年代，禮來的青黴素最早實現自動化生產，成為盟軍供應的必需品，禮來也一躍成為全球青黴素的主要供應商之一。二戰之後，各國政府放開青黴素的管控，並逐漸開始民用。

禮來、輝瑞和施貴寶等公司隨後大批量生產青黴素，禮來還開發了號稱「抗生素最後一道防線」的萬古黴素。50年代初，禮來年銷售超1.59億美元，並在美國掛牌上市。

1953年，禮來完成了從一個家族企業到社會化企業的轉變，外部職業經理人尤金·比斯利成為公司首任總裁，讓公司治理進入新階段。不過禮來家族直至上世紀70年代才逐漸淡出公司的實際經營。

多元化上淺嘗輒止

百憂解一舉成名

上市之後，禮來在抗生素、胰島素、脊髓灰質疫苗、鎮痛以及腫瘤均推出多款重磅產品。不過邁向資本市場後，禮來有了盈利壓力，公司管理風格發生了變化。為了給股東創造更多利潤，禮來開始了多元化併購之路。

上個世紀70年代，受第一次石油危機的影響，各大藥企的業務和盈利能力大不如前。禮來為了保住經營，迅速成立動物保健、醫療美容等多個部門。特別是在1977年，禮來一口氣收購了IVAC、Cardiac Pacemakers等8家醫療器械公司，組建獨立的醫療設備和診斷業務部。

這些業務雖然為禮來曾貢獻不菲的收入，一度占到公司總銷售額的20%，但都是權宜之計，最終還是遭遇被出售的悲慘厄運。核心原因就是這些多元化業務並沒有成為禮來的業績支柱，銷售表現不能達到預期。做藥的企業，還是應該重歸製藥的老本行。

幸好此時，禮來又一個王牌品種「百憂解」的出現，再次挽救禮來於水火。

1963年，雷·富勒博士加入禮來，研究潛在的抗抑鬱藥。隨後，蘇格蘭的化學家萊恩·莫洛伊和華人科學家汪大衛，兩人相繼加入這個抗抑鬱藥品的研發小組。這三人研發小組合作發現氟西汀能組織血清素的再攝取，而不會對其他物質產生影響。

翻譯成人話：這種抗抑鬱成分不僅不良反應小，而且沒有成癮性。

1988年，氟西汀獲FDA上市批准，定下名稱叫做Prozac，中文譯名「百憂解」。這款藥物上市後迅速獲得臨床認可，1990年時全球超1億名抑鬱症患者使用了「百憂解」。

中文世界裡有很多非常精妙的英文產品譯名，如可口可樂等。「百憂解」稱得上是藥品領域最貼切和優雅的中文譯名，以至於讓人忘記了這是一種精神類藥物。

在2001年專利到期前，「百憂解」的年峰值銷售額達到了23億美元，占到了禮來總銷售額的1/3。

陷入多起官司

創下醫藥史上最大罰單

禮來在精神類藥物和胰島素產品上確立了自己的獨特地位，取得了經營上的巨大成功，不過一系列具有爭議性用藥安全事件的出現，讓公司的形象在公眾心中蒙上了一層陰影。

2010年11月，由於止痛藥「丙氧芬」會引發嚴重的心臟病，FDA要求其撤出美國市場並禁止銷售。「丙氧芬」是由禮來公司研發的藥品，1957年獲批上市。在長達53年的銷售歷史中，圍繞該藥安全的爭議一直不斷。

丙氧芬是一種阿片類藥物，根據FDA的數據顯示，即使按治療劑量使用，丙氧芬也可能對心臟產生毒性作用，而停用後風險就會消失。為此，FDA痛下決心，要求丙氧芬退市。中國國家藥監局在2011年2月也宣布相關藥品製劑要逐步撤出中國市場。

在丙氯芬之前，禮來就出現過類似因藥物不良反應而導致產品銷售限制的問題。禮來旗下精神分裂症藥物「再普樂」（通用名奧氮平），因未明確告知消費者的用藥風險，被8000名患者告上法庭。2003年9月，FDA要求禮來公司修改「再普樂」的使用說明書，以警示產品對糖尿病和高血糖的潛在風險。

禮來對外堅稱：沒有科學證據證明「再普樂」與糖尿病之間具有必然聯繫。但最終禮來還是在2005年6月表示，願意支付6.9億美元，用於該藥物引起的庭外和解。

不過，禮來似乎並未吸取「隱瞞不報」的教訓。2014年，一張90億美元的天價罰單將武田和禮來拖入了安全質疑的巨大漩渦。

2014年4月8日，因被指控隱瞞糖尿病治療藥物「艾可拓」的致癌風險，美國聯邦法院陪審團對武田製藥做出60億美元判罰。作為合作推廣方，美國禮來製藥以第二被告身份，同時被處以30億美元罰金。

「艾克拓」通用名為鹽酸吡格列酮，1999年由武田和禮來聯合銷售。根據法庭文件，截止2014年這款藥物全球累計銷售額超過160億美元。中國是2004年引進的這款藥物。

儘管美國類似的藥品案件處罰都是「漫天要價、就地還錢」，但合計90億美元的「開價」還是創下了迄今為止製藥界最高的罰款金額。雖然最後罰款數戲劇性地降到了3680萬美元，但最後武田還是掏了23億美元了結所有民事訴訟官司。

經歷裁員轉型

中國市場機遇大於挑戰

2010年前後，禮來一方面在疲於應付各國政府的監管處罰，另一方面還要面對多款自研重磅產品的專利懸崖。當時，再普樂、欣百達等5款藥物的陸續到期，這些藥物約占禮來銷售總額的60%。

禮來憑藉自己在精神類藥物上的積累，想直接開發個重磅單品，但「幸運女神」沒有眷顧它。2010年8月，被寄予厚望的阿斯茨海默症新藥Semagacestat臨床Ⅲ期宣告失敗，讓禮來失去了最後的救命稻草。

禮來高層意識到問題的嚴重性，以霹靂手段，通過裁員和併購展開自救。

2011到2012年間，禮來罕見展開大規模裁員，宣稱要削減10億元的人力成本，這直接導致約有5600名員工失業。同時，禮來啟動了「買買買」模式，「希愛力」、「愛必妥」等重磅藥物被禮來收入囊中。

值得一提的是，禮來很早就放下身段。2012年前後恰逢中國創新藥產業剛剛起步，禮來全球的風險投資部分拆分成「禮來亞洲基金」，參與投資信達生物、微芯生物、貝達藥業等一大批中國生物醫藥創新企業，獲得豐厚的回報。

在高瓴橫空出世前，低調的禮來亞洲基金實際上就是中國生物醫藥行業的投資標杆。

而且禮來亞洲基金還與禮來形成了良好的互動，例如在發現信達生物的PD-1信迪利單抗表現出很好的治療效果後，禮來果斷停掉了自己的PD-1研發，轉而全力支持信達。

雖然「禮來-信達」的組合在今年2月份信迪利單抗申報美國上市時失利，但不可否認，信達的PD-1已經成為國產PD-1里的頭部品種，由此可以看出禮來亞洲基金的投資眼光不俗。

不過，曾經為禮來「續命」的中國市場風雲突變。

就在胰島素發現100周年之際，國家醫保局宣布展開胰島素集采，這無疑是對包括禮來在內的全球胰島素「三巨頭」的一次釜底抽薪。

禮來在1923年推出世界上第一個動物胰島素「因蘇林」，並進行大規模生產。回首百年曆程，從胰島素的誕生到商業化，再到藥品集采，仿佛是一個輪迴。根據國家醫保局胰島素專項集采的最終報價來看，16個通用名品種平均降幅達48%，預計每年節約90億元的醫保基金。

禮來在中國市場上依然在有很多機會。過去幾年，禮來已有8款新品和6個新適應症上市，公司在未來5年內有望將40種新藥（含新適應症）引入中國市場。

曾經全球第一大製藥企業，能否王者歸來？我們將拭目以待。