奧密克戎在上海的迅速蔓延一個多月，新冠病毒變異後傳播力猛增的局面，使得全國醫療資源最豐富的地方也顯得捉襟見肘。隱匿又迅猛的傳播一方面讓抗疫一線的壓力猛增，另一方面也凸顯了提升疫苗接種率的緊迫性。同一時期的上海，120多家生物醫藥企業在以不到半數的人力資源超負荷運轉，生產「達菲」的上海羅氏，也有加緊研發小分子新冠口服藥的君實生物，還有恆瑞這樣的市場巨無霸。在不那麼廣為人知的上海醫藥產業版圖裡，還有一家以研發mRNA疫苗見長的biotech公司「斯微生物」。它的特殊性在於既非國企，也不是大型上市藥企。而疫情期間，頻繁出現在輿論潮頭的疫苗研發，又給全國人民上了一堂生動的mRNA技術科普入門課。馬斯克一度將mRNA稱為「醫學的未來」——「mRNA就像一個電腦程序，你可以對其進行編程以執行所需的任何操作，你甚至都可以變成蝴蝶。醫學的未來是mRNA，基本上你可以使用mRNA治癒一切[1]。」對於斯微生物而言，近10年在mRNA疫苗上的高強度投入，不僅是商業層面的競爭，更是一次疫情期間與千萬生命的賽跑。01中國需要自己的mRNA疫苗
2022年以來，新冠病毒奧密克戎變種的侵襲，也讓mRNA疫苗這個話題再次成為了輿論的焦點。
香港的真實世界研究表明，在預防感染層面上，三針mRNA疫苗比三針滅活疫苗更有效。鍾南山院士公布的一項巴西異源性疫苗接種結果也顯示，接種兩針科興疫苗6個月後疫苗防感染的保護率降到了34.7%，防重症率72.5%。
而此時，如果加強一針mRNA疫苗，14到30天後疫苗抗感染的有效性激增到92.7%，防重症率達到97.3%[2]。
同一時期，伴隨疫情的反覆，輿論也在逐漸意識到這樣一個事實：新冠疫苗的防感染比防重症更重要。一時間，國產mRNA疫苗成了我國抗疫工具包內緊缺的「戰略物資」。4月上旬，國家藥監局在24小時之內，一連批准了兩款國產mRNA疫苗臨床試驗。而之前已進入臨床階段的艾博生物、斯微生物和艾美疫苗都在和時間賽跑。在不斷反覆的疫情面前，每一家藥企都想成為率先交卷的尖子生。正如斯微生物董事長李航文博士所說，做疫苗的人大都是有些情懷的。斯微生物從2016年開始研發mRNA疫苗相關技術，是國內最早布局這一領域的企業。新冠疫情爆發之後，斯微生物也迅速跟進，成為國內第二家進入臨床階段的mRNA疫苗企業。對於mRNA這個大眾層面鮮為人知的行業來說，新冠疫情是一台巨大的加速器。整個行業出現了跳躍式的發展，資本瘋狂湧入這一賽道。但隨之而來的，就是泡沫破裂的聲音。與Moderna、BioNTech並稱mRNA三巨頭的德國Curevac，2021年6月因為在研的新冠疫苗臨床數據不佳，單日暴跌39%，如今市值只剩巔峰期的15%。2020年以前，mRNA疫苗在國內屬於無人問津的冷門賽道。而到了2022年4月，已有7家國內企業的mRNA疫苗進入臨床階段。這還不包括復星醫藥和BioNtech合作的「復必泰」（BNT162b2）。看上去，距離國產mRNA疫苗的獲批上市，已經只差一層窗戶紙。橫亘在國內企業面前的，是mRNA行業的三道必答難題：遞送、給藥、專利[3]。02三個難題與一個答案
對於這三個難題，斯微生物給出了同一個答案——LPP。
目前進入臨床階段的mRNA疫苗，大都使用了LNP遞送技術，斯微生物則選擇使用擁有自主知識產權的LPP遞送技術。而遞送系統，正是mRNA疫苗的know how。
mRNA疫苗雖然聽起來尖端深奧，但其底層的基本原理非常簡單，甚至沒有超過高中生物學的大綱——mRNA也稱為信使RNA，在遺傳過程中充當DNA與蛋白質之間的橋樑。
而mRNA新冠疫苗的設計思路，就是在病毒表面找一個mRNA，帶着生產S蛋白的信息，指導細胞內的核糖體直接加工出S蛋白。而這些S蛋白就會成為抗原，引起人體的免疫反應。不過就像原子彈的圖紙大家都有，但沒幾個國家造得出來一樣。一項技術從理論到產品，從產品到商業化，都是一座座難以跨越的大山，放在醫藥行業，還多了「臨床」這一座大山。放在mRNA疫苗上而言，mRNA是一個帶負電荷的單鏈結構，極度脆弱。而細胞膜表面也是帶負電的，mRNA根本不可能單刀直入，獲得細胞的芳心。因此，將mRNA送到細胞內的遞送系統，就成為了mRNA疫苗的核心科技。目前，mRNA的遞送系統有LNP，LPP，LPX，LNC等等，但大多停留在「理論」的階段。但目前進入臨床階段的，只有LNP和LPP兩種。LNP（Lipid Nanoparticle）遞送技術，就是把mRNA包裹在由可電離的陽離子脂質、聚乙二醇（PEG）、膽固醇和磷脂四種成分組成的納米脂質體顆粒裡面。目前所有採用LNP技術的mRNA疫苗，四種脂質的配比不能說毫無關係，只能說是一模一樣。
圖片來源：海通國際
而LPP (lipopolyplex) 納米遞送平台則是一種以聚合物包載mRNA為內核、磷脂包裹為外殼的雙層結構。LPP的雙層納米粒和傳統的LNP相比具有更好的包載、保護mRNA的效果，並能夠隨聚合物的降解逐步釋放mRNA分子。打一個通俗的比方，LNP技術就是將四種組分按比例和mRNA片段混合在一起，用現在最先進的微流控技術混合（mix），然後做成mRNA疫苗，有點類似於蛋炒飯。飯要粒粒分開，還都要沾着蛋。通過PH值和有機溶劑的精準調節。絕大部分mRNA都和四種脂質體形成設計中的LNP-mRNA。這種結構有點類似於人體內外泌體(exosome)，雖然也能被免疫細胞吞噬，但免疫細胞並不熱衷於這種口味。而LPP結構則是先將帶正電的陽離子聚合物和帶負電荷的mRNA混合成一個牢固的核，再將這個核和不同的脂質體混合成一個長得像病毒的核殼結構。mRNA受到雙重保護，更不容易水解，有點類似於滾元宵，先做好餡兒，再裹上糯米粉。隔壁的小孩兒（樹突狀細胞和巨噬細胞）都饞瘋了。同時，LPP-mRNA自帶佐劑，使這些抗原遞呈細胞保持活性狀態。在給藥這一難題上，LPP獨有的核殼結構也有很好的表現。目前已經上市的mRNA新冠疫苗都採取肌肉注射的方式給藥，而未來的mRNA藥物將應用在腫瘤治療等更多的領域，需要更為精緻的靶向制導。在這一點上，LPP的核殼結構可以通過調整不同的脂質體配比和電荷，將mRNA精確的遞送到不同的人體器官。除了在技術原理上的創新，LPP對於中國而言還有一個得天獨厚的優勢：避免很多專利上的潛在風險。雖然LNP遞送技術多為國內外巨頭應用，但是LNP專利卻來源於一家名不見經傳的加拿大生物公司Arbutus。Arbutus的前身Inex在20年前發現了LNP4種脂質體成分的黃金配比，並且申請了周密的專利保護。而目前各國藥監部門批准的脂質體顆粒並不多，這也導致在LNP的框架內，很難繞開Arbutus的專利。作為mRNA領域市值最高的公司，Moderna就在LNP專利上吃了大虧。2021年12月1日，Moderna與Arbutus的專利糾紛敗訴，當日股價下跌11.87%，市值蒸發160億美元。相當於40個Arbutus的體量。由於LNP的專利情況非常複雜，即使得到了專利授權，也並不能高枕無憂。2021年5月，在談到mRNA疫苗時，鍾南山院士曾經說過，「在突破科技創新方面的瓶頸，我從不指望國外，要靠自己[5]。」對此，斯微生物的CTO，LPP技術的發明人沈海法教授有一個很有趣的比喻。LNP結構就好像燃油車。Arbutus研發出了福特的T型車，然後將所有四個輪子使用燃油發動機驅動的車型都申請了專利。後來者很難在這個的框架內做出革命性的成果。而LPP則是完全不一樣的結構，就像電動車一樣，雖然目前滲透率還很低，但有着更多的可能性。更重要的是，它可以很容易避開專利上「卡脖子」的風險。03mRNA行業的未來
毫無疑問，生物醫藥的前沿陣地，已經從蛋白藥物進入到核酸藥物。而mRNA疫苗則是近年來核酸藥物中異軍突起的一匹黑馬。它擁有5點核心優勢。
（1）mRNA可以表達任意種類的蛋白，品種多；（2）mRNA可以同時表達多個蛋白，相比於傳統蛋白藥物成本更低；（3）mRNA疫苗生產周期極短，3個月內完成GMP生產及質量控制，可以應對大規模突發性疾病；（4）mRNA疫苗是一種平台型技術，復用性強；（5）同一生產線可用來生產不同疫苗產品，安全性高，質控有保證。
總結一下，就是一個品種多，研發快，效果好，成本省、復用性強的疫苗生產平台。但近年來大量的資本湧入，也會帶來一個問題。mRNA行業的未來會和PD-1一樣內卷嗎？
對於這個問題，李航文博士認為，mRNA和PD-1有一點本質性的不同。
PD-1是一個產品，而mRNA則是一個完全模塊化的平台型技術。雖然PD-1是一個百億級別的市場，但和mRNA未來的無限可能相比，仍然相形見絀。
而在國內的mRNA疫苗企業當中，擁有完整平台型技術的企業並不多。如果這些領先企業的mRNA新冠疫苗能夠獲批上市，就能在短期內積累足夠的技術和資金優勢，和後續的競爭對手拉開身位。
正是基於這樣的戰略規劃，斯微生物已經在上海建成了現代化生產工廠，可以實現4億劑/年的生產規模。即使在上海疫情最嚴峻的時刻，在斯微的實驗室和車間之中也依然是科研人員忙碌的身影。
他們所追逐的，並不是國外mRNA巨頭的背影，而是中國mRNA產業的未來。
[1] 馬斯克這個「瘋子」，稱mRNA是醫學的未來，MedTrend醫趨勢[3] mRNA疫苗的三道必答難題：遞送、給藥、專利，DeepTech深科技[4]mRNA疫苗技術&難點全梳理&國內外代表企業，國金證券研究所[5]鍾南山：突破技術瓶頸要靠自己，我從不指望國外，環球時報[6]mRNA藥物上游產業鏈 —揚帆起航，星辰大海 ，海通國際
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