鑽石舞台

全國疫情基本已經控制住了，最近已經沒人關心新冠藥了。

6月1日，先聲藥業口服小分子新冠藥SIM0417宣告提前完成 I 期研究。先聲動作很快，6月8日，投入1200萬元建新冠口服藥生產基地就開工了，年產能3.2億片。

聚光燈下站着的還有君實生物。在5月底公布VV116與輝瑞Paxlovid的Ⅲ期頭對頭臨床試驗數據後，君實稱將與監管部門溝通遞交上市申請。

但這些進展並沒能引起多少關注，而是隨着上海全面復工復產被拋到了一邊，境遇和三四月份時大相徑庭。

以年為單位的新藥研發進程，正在遭遇以天為單位的疫情逆向選擇：一旦新冠大流行走向終結，幾乎沒人再會提起這些藥。這也是迄今沒有一家真正走到終點的根本原因。

參與者並不是在盲奔，它們已經通過各種方式分散風險，包括品種選擇、生產和商業化的外部協作，以及盡最大可能地利用疫情引發的關注度爭取社會資源。

這一場新冠藥研發競賽，也是外界窺探創新藥研發的最好窗口：步步驚心，能走到最後的絕對都是英雄。

分散產業鏈

這是一場特殊的比賽，沒有鳴槍，也不知道終點何在。處於第一梯隊的有君實生物、開拓藥業、真實生物三家。

進展最快之一的是君實生物，也是許多人心中的「種子選手」。5月24日，君實生物股價在公布VV116Ⅲ期臨床結果後跌停。其實如果進展順利，VV116最快半個月就能獲批。

陣仗最大的要屬真實生物。

4月16日，真實生物阿茲夫定臨床研究成果披露：口服用藥3-4天轉陰，平均用藥時間6-7天，平均9天出院，對重症與輕症患者的治療效果相似。

5月25日，河南廣播電視台報道，真實生物新冠口服藥阿茲夫定「在完成臨床試驗揭盲後，正式面向全球上市」，真實生物迅速否認，但闢謠並未影響市場對新冠藥持續熱炒的情緒，多個「阿茲夫定概念股」當日集體大漲。

此前，真實生物在4月分別與奧翔藥業、華潤雙鶴、新華製藥簽訂《委託加工生產框架協議》和《戰略合作協議》，這些企業牽手真實生物後股價紛紛走高甚至連續漲停。

「一女三嫁」，這被視為真實生物在生產、營銷上搶先備戰的標誌，在各家埋頭做臨床時，真實生物盯上了後續競爭的關鍵：產能。

開拓藥業也在產能方面發力。據披露，開拓藥業已具備普克魯胺100萬人份/月產能，2022年底達到5000萬人份/年產能。

普克魯胺原本是一款抗癌藥，疫情爆發後開拓藥業開始將其開發用於治療新冠。饒有況味的是，臨床試驗一波三折，開拓藥業先是在2021年底宣布該藥對新冠感染幾乎沒有療效，又在2022年4月公布了積極的III期臨床結果。

第一梯隊三家進度如此相似，都想拔得頭籌，競爭嚴峻，壓力不小。

無論是做藥的，還是涉及原料、流通的新冠概念股，無一不經歷過多次股價暴漲，有趣的是，市場正在從瘋狂追捧中冷靜下來。君實的股價在宣布臨床結果後一路走低，牽手真實生物的華潤雙鶴、新華製藥也在近日連續下跌。

老藥新用

除了在第一梯隊的君實生物、開拓藥業、真實生物外，歌禮製藥、先聲藥業、廣生堂、雲頂新耀、科興製藥等多家企業還在追趕。

阿茲夫定、普克魯胺和最早用於抗擊埃博拉病毒的瑞德西韋，以及主要用於治療白細胞減少症的千金藤素一樣，其實都是「老藥新用」開發策略的典型。

作為藥物研發領域的常見策略，「老藥」指已上市或正進行臨床試驗的藥物,「新用」指發現其新適應症並將其用於疾病治療。新冠疫情爆發後，眾多「老藥」一起進入了大型藥物篩選，加入了抗新冠病毒的試驗田，還有不少處於摸索階段。

這樣做避免了從頭研發，可以節省不少早期盲選的時間和精力，更有精準性的開發藥物。最終，大多數新冠口服藥集中在兩個靶點：RdRp和3CL。

作為目前已知最大的RNA病毒之一，新冠病毒基因組包含了編碼十幾種非結構蛋白的遺傳信息，它們在病毒的成熟、增值等過程中起到關鍵作用。其中，與病毒增值相關的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）和3CL蛋白酶（3CL）就成了小分子抗病毒藥的主流靶點。

簡單來說，RdRp抑制劑會在RdRp催化病毒RNA複製時，「裝作」核苷酸「騙過」RdRp被「穿」到正在複製的RNA鏈條上，使得後面的核苷酸無法再與之成鏈，終止病毒RNA的複製。

而以3CL為靶點的藥物可以抑制3CL蛋白酶的活性，讓病毒得不到複製所需的功能蛋白，從而阻止病毒複製，而且這種抑制劑相對安全。

在國內，RdRp以君實生物的VV116和艾滋病藥物阿茲夫定為代表，3CL進展最快的則是先聲藥業；在國外，隨着輝瑞3CL抑制劑Paxlovid的上市和廣泛使用，市場給了這一靶點更多關注。

未來，更驚艷的新冠口服藥會從哪個靶點中產生，還有待市場檢驗。

提前想好退路

你追我趕之中，一個無法忽視的問題是，如何賺錢？

在國外，新冠口服藥是輕中症新冠患者的居家治療用藥；在中國，新冠患者服用口服藥的場景多是在方艙、醫院，這意味着人們很可能無法在藥店自行購買。

另一方面，本輪吉林、上海、北京疫情後，對疫情的防控在肉眼可見地趨嚴，國家衛健委宣布核酸常態化後，各大城市正在緊鑼密鼓鋪設核酸檢測點。

這樣的情況，讓新冠口服藥在國內的市場規模充滿不確定性，各家紛紛做了出海布局。

君實是國內最早布局新冠口服藥的企業之一，2021年底就在烏茲別克斯坦完成中重症的二期臨床，隨後獲批，成為國產新冠口服藥第一個出海者。

在真實生物披露臨床結果時，中國工程院院士蔣建東也表示，阿茲夫定三期臨床已經結束，俄羅斯和巴西結果已經報批。

無獨有偶，開拓藥業也強調，接下來公司將積極推進向中國、美國等國家藥物監督機構申請緊急用藥EUA許可。

海外的錢不那麼好賺，即使是早早做出新藥的跨國藥企也業績不佳。以輝瑞為例，Paxlovid2022年一季度僅賣出15億美元，未達預期的24.2億美元。

另一層面，輝瑞、默沙東紛紛宣布允許仿製自家新冠藥，售價低廉，這意味着國產新冠藥在海外的競爭進一步加大，價格優勢也很難凸顯。

但還是要去做。某種意義上，開發自己的新冠口服藥，不僅是中國創新藥界的使命，更是中國製藥工業能力的展現。