2022年5月13日 ，美國FDA批准了禮來公司的Mounjaro™（tirzepatide）注射液，作為飲食和運動的輔助手段，以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。其在2型糖尿病頭對頭3期SURPASS-2臨床試驗的40周結果中，與諾和諾德注射用司美格魯肽相比，在降低血糖（A1C）和體重方面均顯示出優越性。
在2型糖尿病治療領域，儘管有8個降糖化合物家族（雙胍類，磺酰脲類，格列奈類，α葡萄糖苷酶抑制劑，DPPIV抑制劑，GLP1類似物，噻唑烷二酮類和SGLT2抑制劑），但對2型糖尿病患者治療的有效性仍有待提高。目前已有多家公司布局雙靶點、多靶點激動劑的降糖藥，布局GIP/GLP-1受體雙重激動劑，或GIP/GLP-1/GCG受體三靶點激動劑的全球研發企業共有10家，包括26個產品。
其中，tirzepatide是首個也是目前唯一一個FDA批准的GIP/GLP-1受體雙激動劑。如下圖所示，tirzepatide（LY3298176）能夠與GIPR和GLP-1R結合， 這一雙重激動作用，改善了2型糖尿病患者的血糖控制和體重，並具有可接受的安全性和耐受性。
圖片來源：文獻（PMID: 31686879）
鑑於tirzepatide目前的優異表現，各家企業必將加大研發力度，這一領域的競爭也將日漸激烈，而擁有先發優勢的禮來公司也已經用專利構築了自己的護城河。
首先，是最重要的化合物/序列專利。
如上圖所示，tirzepatide的一級結構基於 GIP 氨基酸序列，位於 2 位的氨基異丁酸 （Aib） 對於防止被DPP4生理降解和失活非常重要，能最大限度地提高螺旋的穩定性。第20位的賴氨酸殘基通過一個接頭與一個C20脂肪二酸模塊綴合，以提高半衰期，實現長效化一周注射一次。
針對這一結構特點，US9474為代表的專利族對其序列和修飾結構進行了保護，並在獨立權利要求1中對序列進行了較為具體的限定，對側鏈長度限定了較寬的範圍，從權中則明確保護了tirzepatide的序列和側鏈的具體結構（如下圖）。
其中國同族的寫法較為類似，對tirzepatide的保護較為精準，由於獨立權利要求1的序列保護極為具體，就這一專利族來看，似乎為tirzepatide的結構改造留下了空間。
但禮來公司對tirzepatide的序列保護並不僅限於此，另一個專利族要求保護了多種肽鏈，均為用於製備tirzepatide的中間體，這些中間體或者與tirzepatide的序列相似，或者為tirzepatide的序列片段，或者單獨保護了側鏈的結構。因此，對於tirzepatide的結構改造極有可能落入這些中間體的保護範圍。
其次，tirzepatide的治療用途也布局了較為全面的申請。
Tirzepatide目前獲批的適應症為II型糖尿病，在研的適應症包括肥胖、心血管風險相關疾病、心力衰竭、非酒精性脂肪肝炎。
數據來源：醫藥魔方NextPharma
而專利中要求保護的適應症包括：2型糖尿病、改善體重管理、慢性腎病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪性肝病、肥胖、糖尿病性腎病，全面覆蓋了臨床試驗的適應症。
這件專利的美國同族還具體地要求保護給藥劑量，即每周一次劑量為2.5mg持續 4周，其後以每次增加2.5mg的劑量將劑量維持在5、10或15mg，每次增加劑量後需維持4周，這一給藥方式同樣覆蓋了FDA批准的說明書中的給藥劑量。
除此之外，禮來對tirzepatide的製劑組成和給藥裝置同樣布局了專利保護，製劑專利中要求保護了與FDA說明書相同的成分，並且限定了tirzepatide的組合物在注射裝置中提供。
對應於tirzepatide的目前獲批的注射給藥方式，禮來要求保護一種如下圖所示的注射給藥裝置。
tirzepatide藥品說明書中的給藥裝置
專利中的給藥裝置
並且，禮來還申請了保護兩種可用於tirzepatide的口服給藥裝置的專利，一種（見下圖左）可在到達胃腸道後膨脹並使藥物通過胃腸道粘膜擴散吸收，另一種（見下圖右）在患者的胃腸道內激活並向胃腸道壁給藥，給藥後部分部件降解，其他部件（較光滑的部件）脫落後通過胃腸道排出。
這兩件專利，打開了筆者對生物藥口服製劑的想象，結合諾和諾德司美格魯肽片劑的銷售額，以及臨床對生物藥口服製劑的期盼，可以期待tirzepatide未來口服製劑的上市。
通過瀏覽tirzepatide的專利，我們可以看到的如下的技術進展：雙靶點激動劑，產生了更好的代謝調節作用，並且副作用更少，通過結構改造實現更長的給藥間隔，以及更便捷的給藥方式。相信tirzepatide的上市，能夠給2型糖尿病患者帶來更好的治療前景。
參考文獻：
[1]Bastin M, Andreelli F. Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment Of Type 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential. Diabetes Metab Syndr Obes. 2019 Sep 30;12:1973-1985. doi: 10.2147/DMSO.S191438. PMID: 31686879; PMCID: PMC6777434.
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