鑽石舞台

在哺乳動物早期胚胎發育過程中，DNA甲基化、組蛋白修飾和染色質三維結構等表觀遺傳信息經歷了劇烈的重編程，這對胚胎內基因表達的精確調控至關重要。組蛋白變體H2A.Z在基因組上的摻入和移除也是一種重要的表觀遺傳信息，然而其在早期胚胎發育過程中的全基因組分布和動態變化規律仍然未知。與DNA複製偶聯的經典組蛋白不同的是，組蛋白變體H2A.Z會主動替換特定位置的經典組蛋白H2A，從而調控多種生物學事件的發生。在此過程中，組蛋白分子伴侶ANP32E和染色質重塑複合物SRCAP分別特異地調控H2A.Z在基因組上的移除和摻入。目前已知H2A.Z和SRCAP的缺失會導致小鼠植入前胚胎死亡，提示H2A.Z對於正常胚胎發育具有重要意義，然而H2A.Z如何在早期胚胎中發揮其生物學功能還需要更進一步的研究。

2022年6月19日，華中農業大學苗義良團隊在Advanced Science雜誌（2021 IF=16.806）在線發表題為「Hierarchical Accumulation of Histone Variant H2A.Z Regulates Transcriptional States and Histone Modifications in Early Mammalian Embryos」的文章。該研究針對鼠豬早期胚胎系統地揭示了H2A.Z在早期胚胎發育過程中的動態分布規律，並首次證實了H2A.Z的分級富集參與調節哺乳動物早期胚胎的基因表達和組蛋白修飾狀態。

在該研究中，研究人員使用ULI-NChIP-seq技術檢測了小鼠卵母細胞和早期胚胎發育過程中H2A.Z在基因組分布的動態過程，並使用孤雌胚胎和已發表的精子H2A.Z富集數據探究親本基因組之間的差異。研究人員分析發現H2A.Z未摻入小鼠卵母細胞的基因組，而精子中的H2A.Z會在受精後被整體地移除，隨後在合子基因組激活（ZGA）期間會無偏好地摻入雙親基因組。

由於H2A.Z對基因轉錄的調控存在爭議，研究人員將胚胎H2A.Z的富集數據與已發表的胚胎轉錄組和RNA聚合酶II（Pol II）富集數據進行聯合分析。研究人員發現H2A.Z在啟動子上的富集模式與轉錄活性相關，而與H2A.Z的富集水平無線性關係。其中H2A.Z在活性基因啟動子上呈現「雙峰」模式，而在非活性基因啟動子上呈現「單峰」模式。在小鼠胚胎幹細胞中，H2A.Z會在啟動子上招募編寫H3K4me3的MLL複合體和編寫H3K27me3的PRC2複合體。因此，研究人員進一步聯合已發表的胚胎H3K4me3和H3K27me3富集數據，經分析發現：H2A.Z呈「單峰」模式的啟動子具有更高比例的H3K4me3和H3K27me3共定位情況，而H2A.Z呈「雙峰」模式的啟動子具有更高比例的H3K4me3獨占情況。作者隨後在合子中利用顯微注射技術對H2A.Z進行敲低處理，並檢測了H2A.Z敲低胚胎的基因表達改變和Pol II、H3K4me3和H3K27me3在基因組內的富集變化。結果顯示，H2A.Z敲低後胚胎停滯在桑椹胚階段，該階段上調基因的啟動子呈現H2A.Z「單峰」富集模式，並且H3K27me3的富集水平顯著降低；而下調基因的啟動子呈現H2A.Z「雙峰」富集模式，並且H3K4me3的富集水平顯著降低。這些結果說明小鼠早期胚胎譜系分化的初期需要H2A.Z的正確富集。最後，研究人員還在豬早期胚胎中驗證了H2A.Z的富集和調控方式在哺乳動物中的保守性。

總之，該項研究工作發現H2A.Z在早期胚胎基因組中具有「雙峰」或「單峰」的分級積累模式，這兩種H2A.Z的積累模式可以促進H3K4me3和H3K27me3在激活或激發狀態啟動子上進行富集，從而實現促進或抑制基因表達的雙重功能。本研究有助於我們進一步理解組蛋白變體H2A.Z參與調節早期胚胎發育和細胞命運的分子機制。

華中農業大學苗義良教授為論文的通訊作者，劉鑫副研究員和張晶晶博士生為論文的共同第一作者。該研究受到國家自然科學基金委員會、湖北省重點研發計劃、湖北洪山實驗室、華中農大校創基金等項目的資助。