哺乳動物中，雌性具有2條X染色體，而雄性僅有1條X染色體。X染色體數目的差異將會導致基因劑量在雌雄之間以及性染色體與常染色體之間失衡，破壞基因組穩態。因此在進化過程中，哺乳動物建立了兩個重要的染色體劑量平衡機制來維持基因組穩態：雌性細胞特異發生X染色體失活（X-chromosome inactivation，XCI）平衡雌雄之間的劑量；雌性與雄性均發生X染色體上調（X-chromosome upregulation，XCU）1平衡性染色體與常染色體之間的劑量。這兩種染色體劑量平衡機制對於維持基因組穩態至關重要，是保證細胞存活和正常生長的前提。至目前，針對XCI的發生模式與發生機制的研究已經非常系統深入。然而，XCU的相關研究卻非常有限，特別是在早期發育過程中，XCU的特徵、機制及發育學功能，都是未知的。2022年9月14日，中國農業大學動物科學技術學院田見暉教授團隊青年拔尖人才安磊教授在Cell 子刊Current Biology發表了題為「A small proportion of X-linked genes contribute to X chromosome upregulation in early embryos via BRD4-mediated transcriptional activation」的研究論文，該研究首次深度解析XCU的發生特徵，並提出BRD4介導XCU的發生，以及XCU對早期胚胎發育能力的重要意義，和在疾病發生中的重要作用。此前XCU的相關研究，一直缺乏合適的算法來度量X染色體連鎖基因對X染色體連鎖基因的貢獻，團隊針對早期胚胎各染色體轉錄組動態變化，建立了專門的算法來度量X染色體劑量補償的動態特徵。通過對早期胚胎轉錄組數據進行深度分析，首次發現以下特徵：1. XCU是伴隨着合子基因組激活（Zygotic genome activation，ZGA）的進程啟動和發生的。2. 在雌性胚胎中XCU與XCI相互協調且獨立調控X染色體的表達劑量，並且這一特徵在小鼠和牛之間表現出很強的保守性。3. 令人感到意外的發現是，X染色體上的少量基因（約4%）為XCU劑量補償做出絕大比例的貢獻，與整個X染色質發生的XCI形成了鮮明對比。4. 更重要的是，該研究揭示了BRD4在啟動附植前胚胎XCU中具有重要作用，BRD4缺失會導致XCU不充分，進而干擾囊胚線粒體功能並損傷胚胎發育潛能。5. 進一步，通過BRD4異常表達導致的XCU紊亂與膽管癌等疾病的發生密切相關確認了XCU在疾病發生中的重要意義，為相關疾病的治療提供了新的思路。以上發現說明這一機制對於早期胚胎和成體細胞基因組穩態的維持都具有重要意義。早期胚胎的染色體劑量平衡機制對於發育環境非常敏感。此前，田見暉教授團隊曾率先揭示了由於體外受精（in vitro fertilization，IVF）培養環境中缺乏視黃酸，造成IVF胚胎XCI不足，進而引發雌性胚胎死亡，並最終導致IVF出生性別失衡的機制2。這項工作引起了國內外相關領域的廣泛關注，為動物胚胎生產和人類輔助生殖中IVF胚胎表觀修飾錯誤的修正和IVF培養體系的提高，提供了重要的思路。在此次研究中，早期胚胎XCU發生規律和調控機制的揭示，不僅填補了發育學領域中染色體劑量平衡機制的重要空白，也為今後IVF發育體系的改善和相關疾病的治療提供了重要的參考。文章模式圖（圖源自Current Biology）中國農業大學動物科學技術學院田見暉教授團隊的青年拔尖人才安磊教授為論文通訊作者，團隊博士研究生呂晴霽、楊潛穎為論文共同第一作者。該研究得到了國家重點研發計劃項目（2021YFD1300901，2017YFD0501901，2017YFD0501905），國家自然科學基金重點項目（31930103），中央高校基本科研業務費專項資金（2022TC019）和家畜產業技術體系北京市創新團隊（BAIC05-2022）的資助。 原文鏈接：https://www.cell.com/current-biology/fulltext/S0960-9822(22)01381-1參考文獻：1. Ohno, S. Sex Chromosomes and Sex-Linked Genes (Springer). 19672. Tan K, An L, Miao K, et al. Impaired imprinted X chromosome inactivation is responsible for the skewed sex ratio following in vitro fertilization[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(12): 3197-3202.
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