iNature - Nature子刊│廈門大學韓家淮/劉文賢發現漿細胞分化的調控新機制－鑽石舞台

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漿細胞（PC）是體液反應中的抗體分泌細胞和末端效應子。PC直接與響應T細胞非依賴性（TI）抗原的活化B細胞分化，或與T細胞依賴性（TD）抗原誘導的體液反應中的生發中心B（GCB）細胞分化，這兩種途徑基本上都由轉錄因子BLIMP1調節。p38絲裂原激活蛋白激酶亞型已經與B細胞發育有關，但p38α在B細胞分化中的確切作用仍然在很大程度上是未知的。

2022年11月28日，廈門大學韓家淮及劉文賢共同通訊在Nature Communications發表題為「A p38α-BLIMP1 signalling pathway is essential for plasma cell differentiation」的研究論文，該研究表明在B細胞特異性缺失p38α的小鼠中，PC分化和抗體反應嚴重受損，而B細胞發育和GCB細胞反應則保持不變。通過使用Blimp1報告小鼠模型，發現p38α-缺乏導致BLIMP1表達降低。

p38α驅動的BLIMP1上調是TI和TDPC差異化所必需的。通過結合CRISPR/Cas9篩選和其他方法，將TCF3，TCF4和IRF4鑑定為p38α的下游效應子，以通過Blimp1轉錄控制PC分化。因此，這項研究確定了支撐BLIMP1上游PC分化的重要信號通路，並指出p38α在p38亞型中具有高度專業化和非冗餘的作用。

體液免疫應答以高親和力抗體產生為特徵，保護生物體免受病原體侵害，在疫苗接種中起着不可或缺的作用。PC是體液免疫應答中的末端效應細胞，其分化和功能受到轉錄因子網絡的嚴格調節。在這些轉錄因子中，BLIMP1作為主調節因子起作用。Blimp1的缺失完全阻斷了B細胞淋巴瘤細胞系中PC的分化和異位Blimp1表達誘導的免疫球蛋白(Ig)分泌PC的分化。

BLIMP1表達在PC分化過程中上調，BLIMP1主要作為轉錄抑制因子，通過抑制對成熟B細胞身份至關重要的基因的表達和促進對PC細胞身份至關重要的基因的表達來控制PC分化和穩態。幾種轉錄因子，包括NF-κB，STAT3，IRF4，AP-1和E2A，直接結合Blimp1位點，並在B細胞被BCR，模式識別受體（PRR）和T細胞信號激活後促進Blimp1轉錄。此外，據報道，幾種激酶如PI3K，Jaks和ERK1/2可以調節這些轉錄因子在此過程中的活性。

作為抗體生產工廠，每個成熟的PC每秒分泌數千個抗體分子，其特徵是擴展的內質網（ER）。重要的是，ER擴增和誘導未摺疊蛋白反應（UPR）是PC分化過程中穩健免疫球蛋白合成所必需的，因為UPR上調伴侶表達並擴展ER網絡以促進免疫球蛋白的正常摺疊和分泌。

眾所周知，人類受試者最常見的原發性免疫缺陷是原發性抗體缺陷（PAD），漿細胞分化缺陷是PADs或瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBLC）的主要原因之一。相反，漿細胞生成失調往往會導致自身抗體的產生和積累，這是自身免疫性疾病的重要原因，如系統性紅斑狼瘡（SLE）。幾種抑制漿細胞分化的藥物已被用於治療臨床上的這些自身免疫性疾病。

p38代表高度保守的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）基團。p38α參與包括免疫細胞在內的各種類型細胞的分化。通過體外系統，我們發現B細胞的生成以及淋巴和髓系細胞命運的決定依賴於MEF2C-EBF1轉錄因子，而P38抑制劑可以阻止這一過程。此外，MEF2C對BCR刺激的B細胞增殖和TD免疫應答至關重要，P38抑制劑可以抑制BCR刺激的MEF2C在這一過程中的活性。此外，CD40誘導的B細胞基因表達需要P38α的激活。因此，需要更多的系統遺傳學研究來明確P38α和P38α- MEF2C軸在B細胞發育、GCB生成、PC分化和抗體反應中的作用。

在這項研究中，採用遺傳學方法表明p38α激活是PC分化所必需的，但對於B細胞發育，活化，增殖和GCB細胞生成是可有可無的。研究進一步表明，TCF3，TCF4和IRF4在p38α下游起作用以促進Blimp1轉錄，並揭示IRF4通過磷酸化直接被p38α激活。由於失調的PC分化通常會導致自身免疫性疾病，p38α可能是治療這些疾病的治療靶點。

p38α在漿細胞生成和抗體反應中是必需的（圖源自Nature Communications ）

因此，在B細胞中特異性靶向p38α可能是治療這些自身免疫性疾病以避免p38抑制劑的臨床毒性的治療策略。

參考消息：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34969-0

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