體長不到 4 毫米的小小果蠅，竟然也「自帶 GPS」？
日前，科學家第一次準確展示了果蠅大腦無時無刻不在計算自身的運動方向。相關論文以《大腦通過向量運算構建自身在空間中的運動方向》（Building an allocentric travelling direction signal via vector computation）為題發表在 Nature 上。
圖 | 相關論文（來源：Nature）
洛克菲勒系統神經學博士、斯坦福大學生物學博士後研究院呂程，擔任第一作者。基於這一成果，呂程也獲得了在斯坦福大學駱利群院士團隊從事博後研究的機會。結束博後研究，他將回國尋找教職。
圖 | 呂程（來源：呂程）
或許你也有這樣的感受，即使閉上眼睛，通常也可很好地感知在房間裡的位置、以及面對的方向。即使在黑暗中，大腦也會試圖構建我們在空間裡的位置。那麼大腦是如何構建、並記錄我們在環境中的相對位置呢？
20 世紀 80 年代，科學家們在老鼠中發現了一組神經，它能感知老鼠頭部在空間中的方向。包含有類似信號的神經，陸續在其它動物中被發現，其中包括人類和果蠅。這一神經信號可以像指南針一樣，時刻告訴生物在環境中面朝的方向。
然而，當我們的運動方向與頭部方向不一致時，例如面朝東向北走，或者當果蠅試圖向前飛行但是風把它向後刮時，記錄頭部方向的神經則會給出不適合的信息。
呂程想知道的是，大腦如何解決這一難題？以至於能讓我們在施展靈活運動的同時，還能準確更新自己在環境中的位置？
為回答這個問題，他將果蠅固定在自製的微型裝置上，使得果蠅在虛擬環境中運動時，自己能夠同時記錄果蠅腦部神經的活性。
（來源：Nature）
虛擬環境包含兩個視覺信息：一個是根據果蠅的運動可以橫向移動的明亮斑點，用來代表環境中的標誌物，比如太陽；另一個是一系列灰暗的斑點，通過有規律的移動這些暗斑點，即可模擬果蠅相對自身朝不同的方向運動，比如向側面或是向後運動。
正如預期的那樣，之前發現的指向頭部方向的神經，在該實驗條件下始終指示果蠅相對明亮斑點（太陽）的角度。此外，呂程還發現了一組新的神經，這些神經的活性指示果蠅的行進方向，而非它們頭部指向的方向。
例如，當通過視覺信息模擬果蠅在向前運動時，運動方向神經和頭部方向神經的信號指向同一方向；而當模擬果蠅向後運動時，運動方向神經信號會偏離頭部方向神經信號大約 180˚。據悉，這是在所有生物物種中發現的第一組神經，可以明確指示動物在以世界為中心的參考框架中的移動方向。
（來源：Nature）
那麼果蠅的大腦是如何構建這個神經信號的呢？通過巧妙和嚴謹的實驗，呂程和其導師加比·邁蒙（Gaby Maimon）、以及哥倫比亞大學 Zuckerman 研究所的理論神經學家拉里·阿博特（Larry Abbott）合作，證明果蠅的大腦使用了一個我們在初高中學到的的數學知識「向量計算」來計算自身運動方向。
之前的研究發現，果蠅可以感知自身在四個方向（右前、右後、左前、左後）的運動速度。如果某一時刻果蠅的頭部朝向為北，果蠅相對自身運動方向為正右前方，那麼通過角度加減就可得到果蠅在空間中的運動方向為東北方向。但是如果相對自身的運動神經信號為右前 20cm/s 並且左前 45cm/s，那麼計算運動方向就去要運用到向量加減了。
對於導航來說，向量是傳達方向和速度的便捷方式。向量是一個有方向和長度的量，一個向量的方向可以表示動物運動的方向，而向量的長度可以表示運動的速度。
前面說到，果蠅可以感知自身在四個方向的運動速度，這也等於說果蠅的感覺神經，可將代表自己的運動方向和速度的總向量投影到這四個方向，得到四個分向量。反過來，果蠅也可以將這四個分向量相加，從而得到包含自身運動方向的總向量。呂程和他的合作者們發現，果蠅的大腦確實是這樣做的。
如何用神經來表示二維向量以及向量加減呢？這篇論文證明了果蠅大腦很巧妙地使用了二維向量與正弦波的對應關係：向量方向對應正弦波的相；向量長度對應正弦波的幅度；兩個向量的相加，對應相應的兩個正弦波的數值相加。
（來源：Nature）
那麼，如何用一組神經來表示一個二維向量呢？果蠅大腦內的很多神經都有着嚴格且規則的解剖規律。其中有四組神經，每組內的每一根神經都在大腦中線性排列着。
通過實驗，呂程發現如果以每一根神經的輸出端在大腦中的位置作為 x 軸，以每一根神經的活性大小作為 y 軸作圖，得到的數學圖案與一根正弦波極其吻合。
（來源：Nature）
「如果這四組神經正好對應着四個分向量該有多好啊，」這是呂程和他的合作者們在剛形成這個模型時的感慨。
通過嚴謹的實驗證明，他們最終證明情況確實如此：每一組神經的活性對應的正弦波的相和振幅，都會隨着果蠅運動方向的改變而改變。
為進一步的測試這一模型，呂程甚至通過實驗精確的操縱四個輸入向量的長度，並同時測量記錄運動方向的神經信號。其中一個實驗是將代表向後運動的兩組神經的活性有規律的調高，用來在果蠅的大腦中模擬其向後運動。
實驗結果表明記錄運動方向的神經信號會發生相應的 180˚ 的改變。「這個時候至少果蠅的一部分大腦會覺得它在向相反的方向運動」，呂程說。
「當動物在空間中運動時，一個根本性的問題是如何更新並記錄自身在空間中的位置，」呂程說，「日後其他研究人員可以利用我們的發現作為研究大腦中工作記憶的平台。」
「博士前四年不確定這個信號是否存在」
信號雖小，但發現過程卻比較漫長，呂程前四年都未能發現，但一直在做相關研究，事後證明這也為信號的最終發現打下了基礎。直到博士第四年年末，他突發奇想做了一個實驗，然後發現了這個信號。
再後來，他迅速把這個神經網絡描述清楚，找到了所有涉及的元件，並且和前文的拉瑞合作，將這個複雜的神經網絡計算簡化成向量運算，並對其中很多關鍵的細節做了嚴謹的測試。
從信號發現、到找齊其中的神經元件，大概耗時不到半年，最後又花了一年時間來建模和測試模型。
審稿人的評價主要有兩點：
第一點是發現了果蠅在空間中如何定位。呂程發現的信號，一直是很多實驗模型都反覆提到的一個信號，但是此前始終沒有實驗上發現。而本次是第一次發現，該信號的發現證實了很多實驗模型，不僅為果蠅的大腦，也為很多哺乳動物的更複雜的大腦的研究起到了啟發作用。
第二點在於呂程做了嚴謹證明，說明神經網絡是在做向量運算，而這也是第一次。很多認知過程，都可用線性代數的語言來描述，向量運算是線性代數最基本的一個操作，因此這對以後和向量運算相關的一系列研究都會有啟發作用。
或可幫助了解阿爾茲海默症發病機制
該研究非常基礎，目前無直接應用。但是對於了解更複雜的大腦的一個認知過程，有着非常直接的幫助，比如可有助於阿爾茲海默症的研究。
阿爾茲海默症最早期的一個症狀是患者在空間認知上產生紊亂，通過仔細研究大腦如何重構人們在空間中的位置，也許可幫助了解阿爾茲海默症的機制，或者對其治療能夠提供更多可能。
目前的研究，闡明了果蠅如何計算它們當下的運動方向。未來，該課題組將聚焦這些昆蟲如何隨着時間的推移累計它們的運動，進而計算出最終運動距離和方向。關於這一部分的延續性研究，將在呂程博導的課題組、及其他課題組繼續下去。
目前，呂程在斯坦福大學駱利群課題組的研究方向，和之前有着較大跨度，但也並非毫無關係。神經解剖學是腦科學的重要組成部分，是研究腦的形態、結構的一門科學，是構成腦科學的核心。未來他在駱利群團隊會繼續研究果蠅的神經發育，不過也將試圖發現一些很重要的解剖學規律，並探索這些規律怎麼在發育中形成。
正因為呂程發現了上述信號，也發現了一些認知功能，這時他想去探索相關發育過程。而在該領域內，駱利群小組堪稱世界頂級團隊，所以他當時就給後者寫郵件，一切都很順利，從申請到確定錄用，前後僅花費一個月。
物理競賽保送北大，因興趣轉學生物
呂程是河南鄭州人，生於 1990 年。在高中以及本科時都是物理背景，高中參加過中國奧林匹克物理競賽，得了一等獎。本科被保送至北大物理學院，期間他對於用定量模型來描述生物非常感興趣。所以就轉變方向，在李方廷教授和李鐵軍教授的指導下去研究理論生物，比如用數學模型探索生物系統。
在北大完成碩士學位後，他覺得理論模型對於生物的了解和幫助十分有限，所以想在理論模型的指導下，做一些具體的生物實驗。後來，來到洛克菲勒大學，做了此次信號發現的工作。
對於未來，他說：「傾向於回國發展，大概主要有三個原因：第一是通過對中國文化和美國文化的比較後發現，我對中國文化有更強烈的認同感；第二個是中國的科研環境也越來越好，回國對我來說是一個非常好的機會；第三個是因為父母都在中國。意向的單位為浙江、上海、北京等一些高校和科研單位。
-End-
參考：
1、Lyu, C., Abbott, L.F. & Maimon, G. Building an allocentric travelling direction signal via vector computation. Nature 601, 92–97 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04067-0
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