鑽石舞台

一名31歲的不育女性轉診至本院生育中心。患者16歲時，因原發性閉經接受了評估，被診斷為先天性無子宮和無卵巢。患者從未有月經不適或頭痛、視力問題、溢乳、血管舒縮症狀或運動耐量降低。

患者目前和她的丈夫住在郊區，並在辦公室工作。她很少飲酒，每日吸3～5支香煙，未使用非法藥物。患者母親易於妊娠，並且在46歲時因子宮內膜異位症而接受了子宮切除術，而患者外祖父在70歲時死於心肌梗死。患者的父親和兩個姐妹都很健康；一個姐妹與患者異卵雙生，並且月經規律。

體格檢查：血壓為118/74mmHg，體重為68.1 kg，身高為172.7 cm，體質指數為22.8 kg/m2。患者的體毛很少。盆腔檢查顯示，女性外生殖器正常，陰道長度和陰道褶正常；無異常陰道分泌物或盆腔器官脫垂的證據。無宮頸和子宮。左附件區域輕度飽滿，無壓痛或分離的腫塊。其餘體格檢查正常。

盆腔超聲檢查證實無子宮和宮頸。未見右側卵巢；右側和左側附件區域內有成簇的單純性囊腫。風疹病毒IgG抗體和水痘帶狀皰疹病毒IgG抗體檢測結果為陽性，乙型肝炎病毒表面抗原、人類免疫缺陷病毒1型和2型、丙型肝炎病毒、人類T淋巴細胞病毒1型和2型、梅毒和巨細胞病毒篩查試驗結果均為陰性。全血細胞計數和白細胞分類計數正常；其他實驗室檢查結果見表1。採集血液樣本用於測定抗苗勒管激素水平和染色體分析。

表1.實驗室數據

這名患有原發性閉經的31歲女性在16歲時被告知她沒有子宮或卵巢。當她12歲時，她突然快速生長，乳房初發育和腎上腺功能初現均正常。體格檢查時，身高為172.7 cm（＞女性的第90百分位數），陰道長度正常，無子宮或宮頸。根據這些發現，她的基礎疾病可能源於性分化異常。

為了提供關於鑑別診斷討論的背景，讓我們首先回顧性別分化的過程（圖1）。性腺分化取決於Y染色體的存在與否，特別是SRY基因的表達，該基因位於Y染色體的短臂（Yp）。SRY表達介導未分化的性腺發育成睾丸。然後出現胎兒睾酮分泌，導致中腎管（wolffian duct）發育，最終形成典型的男性生殖器表型。

圖1.典型的性腺和表型性別分化

此外，胎兒睾丸的支持細胞分泌抗苗勒管激素，誘導苗勒管退化。在沒有Y染色體（和SRY表達）並且存在兩條完整的X染色體的情況下，出現雌性性腺和表型分化、卵巢發育、典型的女性生殖器表型，以及具有典型開始時間和持續時間的生殖功能。在這名患者中，性別分化的典型過程可能在哪一點上出了錯呢？

XY基因型中的類固醇生成酶缺乏

在XY基因型的背景下參與早期類固醇生成的酶的缺乏，可導致類似於此患者中所見的臨床表型。在17β-羥基類固醇脫氫酶缺乏症中，合成了雄烯二酮（一種弱雄激素），但未合成睾酮。由於胎兒未暴露於強效雄激素，所以不會出現典型的男性生殖器分化。然而，如果未切除睾丸，17β-羥基類固醇脫氫酶缺乏症患者通常在青春期出現男性化，在這名患者中未觀察到這樣的男性化。

缺乏P450c17（一種介導17α-羥化酶和17,20-裂解酶活性的酶複合物）將導致嚴重的胎兒雄激素缺乏。患有該病的患者在出生時具有女性外生殖器，此患者也是如此。然而，患有這種疾病的患者預計會在生命早期出現腎上腺危象，因為鹽皮質激素合成會受損。P450c17較輕度的缺乏可導致青春期延遲、低鉀血症和高血壓。總體而言，由於該患者缺乏相關臨床特徵，因此可以排除這些類固醇生成酶缺乏。

XY完全性腺發育不全

此例的另外一個診斷考慮是XY完全性腺發育不全（稱為Swyer綜合徵），該綜合徵是由於缺乏SRY基因或其產物引起的。當沒有SRY時，睾丸也缺如，XY完全性腺發育不全患者具有條紋性腺，條紋性腺缺乏生殖細胞和內部苗勒結構，包括發育不全的子宮和宮頸。臨床表現可能包括乳房發育、青春期和月經初潮的延遲。通常在出生時或兒童期做出診斷，並且由於相關的性腺癌風險，建議進行性腺切除。鑑於該患者子宮和宮頸缺如，可以排除XY完全性腺發育不全的診斷。

5α-還原酶缺乏症

此例還應考慮5α-還原酶缺乏症的診斷。5α-還原酶是一種將睾酮轉化為二氫睾酮的酶，在XY基因型的背景下，二睾酮是外周組織中的主要活性激素，能夠誘導雄性表型。5α-還原酶缺乏症患者出生時可能有女性生殖器，但由於睾酮水平高，生殖器通常性別不明。此外，在5α-還原酶缺乏症患者中，青春期可能出現男性化，但在該患者中未觀察到這一改變。

睾丸間質細胞（Leydigcell）發育不全

睾丸間質細胞發育不全是由於在XY基因型的背景下使G蛋白偶聯的黃體生成素受體失活突變引起。這種突變造成睾丸間質細胞產生胎兒雄激素缺陷，導致女性生殖器表型。然而，在睾丸間質細胞發育不全患者中，第二性徵不會發育，不會出現青春期。鑑於該患者的乳房初發育和腎上腺功能初現正常，可以排除睾丸間質細胞發育不全。

苗勒管發育不全

苗勒管發育不全患者（稱為Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser綜合徵）具有XX基因型，缺乏苗勒管的所有衍生物（輸卵管、子宮、宮頸和陰道上段），但有卵巢，並會經歷青春期，乳房發育以及腋毛和陰毛生長的時間正常。這些患者為內分泌學上典型的女性，並且在出生時具有典型的女性外生殖器，但由於無子宮而閉經。在苗勒管發育不全1型（這是最常見的類型）中，僅生殖器官受到影響。苗勒管發育不良2型與身體其他部位的異常相關，例如腎臟或骨骼。在此例患者中，苗勒管發育不全是一個合理診斷，因為它可以解釋在一名具有女性外生殖器、乳房初發育和腎上腺功能初現正常的患者中，子宮和宮頸的缺如。

雄激素不敏感綜合徵

此例的另一個診斷考慮因素是雄激素不敏感綜合徵。該綜合徵患者具有XY基因型和雄激素受體基因突變。雄激素與其受體結合後的細胞反應隨突變而變化，因此臨床表型可以是完全的或部分的。完全型雄激素不敏感綜合徵患者具有睾丸並分泌高水平的雄激素（特別是睾酮）。然而，由於缺乏有功能的雄激素受體，在子宮內或青春期後，對外周組織中的激素無反應。因此，中腎管不會發育。與此同時，由於支持細胞分泌抗苗勒激素，苗勒管會退化。因此，完全型雄激素不敏感綜合徵患者具有女性外生殖器，但無子宮、宮頸或陰道上段，並且患有隱睾症，睾丸位於腹腔內或處於腹股溝管內下行的各階段。此外，由於芳香化酶能在外周將雄激素轉化為雌激素，因此，此病患者會經歷青春期和出現乳房發育，但幾乎無腋毛或陰毛。相比之下，在部分型雄激素不敏感綜合徵患者中，在出生時外生殖器可能有些性別不明，並且在青春期可能出現部分男性化。此患者的臨床特徵符合完全型雄激素不敏感綜合徵。

總結

根據病史和檢查結果，本例最可能的診斷是苗勒管發育不全或完全型雄激素不敏感綜合徵。在對實驗室數據的評估中，低水平的FSH符合完全型雄激素不敏感綜合徵。在完全型雄激素不敏感綜合徵中，低水平的循環雌激素導致很小的負反饋，並且高水平的雄激素未引起抑制促性腺激素的反饋，因為下丘腦和垂體前葉缺乏有功能的雄激素受體。然而，支持細胞分泌大量抑制素B，抑制素B選擇性抑制促性腺細胞分泌FSH。鑑於此患者的FSH水平被抑制，她可能存在抑制素B分泌過多（可能來自腫瘤）。也許在盆腔檢查中發現的左側飽滿代表了睾丸腫瘤。一般，與完全型雄激素不敏感綜合徵相關的性腺腫瘤是生殖細胞腫瘤。磁共振成像（MRI）將有助於確認睾丸的存在並評估該患者的相關腫瘤。

幾日後，發現抗苗勒管激素水平顯著升高（579 ng/mL；參考範圍，0.9～9.5ng/mL），染色體分析結果顯示46,XY核型。這些結果符合完全型雄激素不敏感綜合徵的診斷。其他實驗室檢查提示：總睾酮水平顯著升高（877 ng/dL；女性參考範圍，＜50 ng/dL），硫酸脫氫表雄酮（692 μg/dL；參考範圍，31～228 μg/dL）、抑制素B（496 pg/mL；參考範圍，在卵泡期的絕經前女性中＜139 pg/mL，在黃體期的絕經前女性中＜92 pg/mL，在絕經後女性中＜10 pg/mL）也升高。

完全型雄激素不敏感綜合徵，伴有支持細胞腺瘤或另一種抑制素B分泌過多的腫瘤。

盆腔MRI檢查（圖2）T2加權像（圖A）顯示陰道長度正常（箭頭）。子宮和宮頸缺如。軸向T2加權像（圖B）顯示盆腔前部的性腺（箭形），以及性腺周圍的多個囊腫（箭頭）。未見明確的濾泡。給予造影劑後獲得的軸向T1加權脂肪飽和圖像（圖C）顯示兩個性腺對稱，均勻增強（箭形）。

完全型雄激素不敏感綜合徵最常在兒童期診斷（在腹股溝疝修補時發現睾丸），或在青春期診斷（患者因原發性閉經就診）。在完全型雄激素不敏感綜合徵患者中，約50%患有腹股溝疝，在腹股溝疝女性患者中，1%～2%患有完全型雄激素不敏感綜合徵。在兒童期接受腹股溝疝修補術的女性患者通常也會接受常規陰道鏡檢查，以確認宮頸的存在，或通過疝囊進行診斷性腹腔鏡檢查，以排除腹腔內睾丸的存在。此例特別有趣，因為患者已經到了成年期而沒有做出具體的診斷。在腹腔內有睾丸的成人中，睾丸癌（通常為精原細胞瘤或性腺母細胞瘤）風險為1%～2%。相比之下，一般人群中睾丸癌的發病率為5.7/100,000。

由於這名成年患者有隱匿性或未來發生癌症的風險，我們建議手術切除腹腔內性腺。患者接受了無併發症的雙側腹腔鏡睾丸切除術。將睾丸切除標本送去進行病理檢查。手術後，開始使用含雌激素的激素替代療法。因為沒有子宮，所以不需要孕激素。

睾丸切片顯示，在柔軟、深褐色的實質內有多個不同大小的棕褐色結節。在顯微鏡檢查中，最顯著的特徵是存在多個錯構瘤，這些錯構瘤由未成熟的支持細胞排列的小的細長的直細精管組成，偶爾混有精原細胞。直細精管被成群的睾丸間質細胞和不同程度玻璃樣化的基質分隔。睾丸間質細胞有時形成小的增生性聚集體，而卵巢型基質局灶性地位於睾丸實質內。附件囊腫與原始中腎管殘留物相鄰，上面襯有局灶性帶有纖毛的簡單立方至柱狀上皮。在睾丸旁區域內，存在明顯的平滑肌增生。

在完全型雄激素不敏感綜合徵患者中，睾丸位置異常，通常是腹部。睾丸組成部分在青春期之前、期間和之後經歷一系列形態變化。最引人注目的是在生命的第一個10年後在睾丸實質內出現多個雙側無包膜的支持細胞錯構瘤。這種錯構瘤通常由與睾丸間質細胞混合的支持細胞小管組成（在該患者中可見），但在極少數情況下，錯構瘤可主要或僅由卵巢型基質組成。

圖3.睾丸切除標本

在雄激素不敏感綜合徵患者中，可能出現性索間質瘤；這些是最常見的支持細胞腺瘤，可以根據缺乏或沒有睾丸間質細胞與錯構瘤鑑別。在極少數患者中，可能會出現類似於帶有環狀小管的性索腫瘤的一種腫瘤。最令人擔憂的是發生惡性生殖細胞腫瘤的可能性，最常見的是精原細胞瘤。雖然雄激素不敏感綜合徵患者發生精原細胞瘤的風險低於其他性發育障礙患者，但風險隨着時間的推移而增加。

因為不育是一種涉及兩個人的診斷，因此我們鼓勵伴侶雙方均簽署信息披露表，這樣醫務人員可以將一方的醫療信息告知另一方，但是允許分享信息並不意味着所有內容都自動披露。在此例中，考慮到患者的染色體構成與其認定的性別不同這一情況可能給他們帶來痛苦，因此決定在患者配偶不在場的情況下，將所有檢查結果（包括核型）告知患者。我們向患者解釋了在男性核型的背景下出現雌性表型的機制，即雄激素受體中的突變使其無功能。

根據美國生殖醫學會指南，由於需要一名捐卵者和一名代理孕母進行第三方代孕，初次就診時，患者和她的丈夫會見了一名社會工作者。披露核型時，同一社會工作者也在場，醫師和社會工作者共同解決這種性發育障礙的社會心理問題和對患者婚姻的影響。

因為70%的雄激素不敏感綜合徵病例是遺傳性的，我們還討論了她的家人患病的可能性，特別是她的兩個姐妹。

患者的即時反應是她不會向丈夫或家人透露她的診斷。然而，她最終推翻了這個決定並告訴他們。患者選擇不進行檢查以確定她的特定雄激素受體突變。她的姐妹尚未嘗試懷孕，也沒有立即建立家庭的計劃，所以她們沒有進行基因檢測。患者和她的丈夫在一名捐卵者和一名代孕孕母的幫助下進行了代孕。

完全型雄激素不敏感綜合徵。

參考文獻

版權信息

本文由嘉會醫學研究和教育集團（J-Med）與《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）聯手打造的《NEJM醫學前沿》翻譯、編寫或約稿。中譯全文及所含圖表等由NEJM集團獨家授權。如需轉載，請留言或聯繫nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未經授權的翻譯是侵權行為，版權方保留追究法律責任的權利。