近日，三生國健研發團隊在mAbs期刊上發表論文A strategy for the efficient construction of anti-PD1-basedbispecific antibodies with desired IgG-like properties，介紹了由公司自主研發的共同輕鏈雙特異性抗體平台CLF2。
該平台依託三生國健抗PD-1單抗609A的特殊性質進行構建，將609A Fab的重鏈鏈接在另一單抗的重鏈，用這一單抗的輕鏈替代609A Fab的輕鏈，從而形成一個4價、擁有共同輕鏈的「2+2」對稱雙抗結構（如下圖所示）。
目前來看，CLF2雙抗平台有三個顯著優勢。
首先，其所基於的抗PD-1抗體609A擁有良好的抗腫瘤活性和特殊的性質。609A在與抗原PD-1結合時主要依靠重鏈，其輕鏈被其它抗體的輕鏈替代後，抗體對PD-1仍然具有較強的作用。同時，與已上市的兩種抗PD-1抗體nivolumab和pembrolizumab相比，609A與PD-1結合的點位與這兩種抗體不同，在人源化PD-1小鼠模型中也顯示出較這兩種抗體更強的腫瘤活性。
其次，由於採用了共同輕鏈的對稱設計，以及與IgG相似的抗體結構，通過CLF2生產的雙抗可以有效避免不同鏈之間的錯配問題，且可以通過CHO細胞直接進行表達，雜質較少便於純化，在生產效率和生產成本上具有較大優勢。在已設計出的兩款雙抗中，經過一次Protein A純化後的單體（monomeric fraction）含量在99%以上，並在常溫下保持穩定。
第三，CLF2平台設計出的雙抗，與其所對應的兩個單抗相比，無論在體內還是體外都展現出了更強的生物活性。以抗PD-1×PD-L1雙抗為例，其分別與PD-1和PD-L1兩個靶點結合的EC50值，與609A和所用的PD-L1單抗與各自靶點結合的EC50值相比非常接近，但除此之外，該雙抗還能發揮PD-1和PD-L1之間的橋接作用，介導PD1突簇的形成，從而具有比單抗更強的刺激IL2和IFNg分泌的活性，而這是兩個單抗混合物所不具備的。
目前，已有多款雙抗分子通過CLF2平台被開發出來，其中PD-1×PD-L1雙抗已進入臨床階段（研發代號：SSGJ-706）。去年，SSGJ-706的IND申請先後獲得美國FDA和中國NMPA批准，用於治療實體瘤、復發或難治性淋巴瘤。
抗PD-1療法已經在許多腫瘤臨床試驗中被確證有效，有望成為未來腫瘤免疫治療的基石。同時，雙抗相比單抗聯用或者單用，已在部分情況下體現出緩解率高、毒性小的優勢，具備不俗的替代潛力。因此，以抗PD-1抗體為基礎的雙特異性抗體的臨床應用前景非常廣闊。
當下，如何解決雙抗的錯配問題以及提高收率、降低成本是雙抗研發主要面對的難題，CLF2的開發為解決這些問題提供了一種新的有效選擇。我們期待，未來有更多優效、低毒、平價的雙抗將通過CLF2平台誕生，為患者帶去更多治療選擇，贏得生存的希望。
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