鑽石舞台

背景

微生物已經在地球上生存了數十億年，這些微生物幾乎存在於自然界的每一個棲息地。宿主生物 (包括人類)體內也存在豐富多樣的微生物群落。細菌及其宿主不斷地交換基因和代謝產物。在宿主-微生物相互作用的微觀世界中，微生物隱藏着許多代謝途徑、交換信號、與宿主進行交叉對話、介導不同的複雜途徑，是宿主進化的重要驅動力。人體也不例外，會被大量不同的微生物居民占據。大多數居住在人類體內的微生物，包括細菌、病毒、真菌和古細菌，都居住在人類胃腸道 (GIT)中，被稱為腸道微生物群。在過去的20年裡，微生物群研究以驚人的速度加速，揭示了這些共生微生物群以多種方式影響人類的日常生活。研究發現，腸道微生物群在健康和患病條件下均對宿主生理學有影響，可被視為宿主病理學的中樞調控因子。DNA測序和微生物群生物信息學的進步使得微生物群分析的成本降低，但結構和功能更加複雜。有趣的是，人體99%的遺傳信息是微生物的，數量超過1億個基因。考慮到人類-微生物群的共同進化，微生物群在所有身體系統的發育和編程中起着關鍵作用。儘管我們的親本基因組在宿主生存期內是一致的，但微生物群是動態的、多樣的，並且能夠進行外部輸入，這突出了其作為臨床/治療干預新靶點的能力。

簡介

2022年1月19日，來自伊朗德黑蘭大學的Shokufeh Ghasemian Sorboni及其團隊在Clin Microbiol Rev (IF: 22.556)雜誌上發表名為A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders的研究[1]。

主要結果

腸道微生物群在維持體內穩態、免疫調節以及調控中樞系統 (CNS)和腸道神經系統 (ENS)等多種生理過程中發揮重要作用。此外，在小鼠模型中的研究也表明微生物群在中樞神經炎症、神經發育、情緒和行為中的關鍵作用。腸道微生物群的生物異常與多種中樞神經系統 (CNS)疾病特別相關。越來越多的證據表明，中樞神經系統、微生物群和腸道之間存在雙向腸腦通信系統：即微生物群-腸-腦軸 (MGBA)、阿爾茨海默病 (AD)、多發性硬化症 (MS)、帕金森病 (PD)和精神分裂症 (SCZ)。特別是，據報告AD患者體內的雙歧桿菌數量減少。此外，還有抗炎細菌，如糞球菌屬、玫瑰菌屬、布拉氏菌屬等細菌。在來自PD受試者的糞便樣本中的豐度明顯較低。另一項針對自閉症譜系障礙 (ASD)兒童的研究表明，細菌的相對數量和整體多樣性顯著減少。在本綜述中，我們討論了腸道微生物群與神經系統疾病相關的中樞神經系統功能之間的關係 (圖1)。

圖1. 腸道微生物群與中樞神經系統功能在神經系統疾病中的關聯

腸腦軸相互作用的神經通路

腸道與大腦之間有兩條神經解剖學通路。首先，大腦和腸道通過迷走神經 (VN)和脊髓中的自主神經系統 (ANS)直接溝通。第二，GIT的雙向通信ENS，除ANS和VN外，還導致腸道和大腦內的雙邊相互作用。細菌通過VN和對ENS傳入神經元的刺激，在大腦和GI微生物群之間建立起直接的神經連接。此外，迷走神經激活具有抗炎作用，迷走神經活動對腸道微生物群以及益生菌產生許多積極影響。幾項臨床前研究顯示，除了焦慮、抑鬱、ASD、AD、MS和PD等神經系統疾病和精神疾病外，包括炎症性腸病 (IBD)和腸易激綜合徵 (IBS)在內的腸道疾病的病理生理學和發病機制還與腸道微生物群失衡或腸道菌群失調有關 (圖2)。

圖2. 微生物群和大腦之間通過腸-腦軸 (GBA) 的分子通訊途徑

腸道微生物群與衰老

腸道神經系統 (ENS)在宿主生活期間經歷了巨大的發育變化，同時在其病理生理功能方面保持了靈活性。因此，隨着年齡的增長，ENS與宿主微生物群、免疫系統和生理學一起開始衰弱，這似乎是合理的 (圖3)。各種研究集中在這個主題上，但是由於結果不一致，機制仍然不明確。一些研究觀察到隨着年齡的增長，肌間神經元的數量和功能下降，而其他研究沒有報告此類後果。因此，ENS是否隨着年齡的增長而發生變化仍是一個嚴重的爭議。隨着年齡的增長，對ENS改變的研究表明，腸神經節的形態、退化神經纖維的識別以及a-突觸核蛋白 (a-syn)和脂褐素的積聚發生了變化。這些報告表明衰老和ENS退化之間存在相關性，儘管一些機制和途徑仍有待闡明。因此，有理由假設ENS會隨着與衰老相關的宿主生理、代謝、微生物群和免疫系統的變化而發生一些退行性變化。

圖3. 胃腸道 (GIT)微生物群和神經-腸-內分泌系統中與年齡相關的變化可能通過腸-腦信號通路功能障礙影響大腦健康的分子通路示意圖

微生物干預在神經障礙中的作用

糞便微生物群移植

基於最近研究結果所揭示的微生物干預在調控腸道菌群失調驅動的神經疾病方面的潛力，糞便微生物群移植 (FMT)似乎是一種有希望的治療策略 (圖5)。這種相對較新的治療方法包括將健康供體的糞便樣本及其微生物和代謝產物轉移給受體。該方法目前用於治療艱難梭菌感染 (被視為醫院感染)，並與抗生素治療一起使用。通過FMT，健康的微生物群通過繁殖取代自身，並產生生物活性代謝產物。FMT是通過使用內窺鏡，灌腸，和凍乾材料口服。該方法在治療 PD、ASD 和 MS 等神經系統疾病方面的潛力已得到驗證。此方法的優勢之一是沒有報告明顯的副作用，且被認為安全，即使對高危患者也是如此。在最近一項針對ASD小鼠的研究中，評估了體外培養的腸道微生物移植 (GMT)的效果，該移植顯著減輕了小鼠的焦慮樣行為。另一項研究表明，對接受治療的ASD組進行了結腸鏡檢查，結果證明ASD相關症狀顯著改善，並且其腸道微生物群改變為健康狀態。然而，需要更多的研究來進一步闡明FMT對ASD患者的影響。對AD小鼠模型的研究結果表明，認知功能障礙與腸道微生物群組成的變化有關；因此，通過FMT修飾這種微生物群已被證明能有效緩解阿爾茨海默病的認知功能障礙。已經對各種神經系統疾病的 FMT 進行了許多研究，許多試驗正在進行中。因此，很快會獲得大量可用的證據。

圖5. 通過治療性微生物干預調控腸道微生物群

結論及展望

本綜述旨在全面概述人類腸道微生物群在神經系統疾病發病機制中的潛在作用，特別強調基於微生物的治療和/或診斷微生物生物標誌物的潛力。本綜述還討論了在神經系統疾病中給予益生菌、益生元、後生元、合生元和糞便微生物群移植的潛在健康益處。總而言之，必須充分了解胃腸微生物群在中樞神經系統疾病的發病機制中起着至關重要的作用，可以將其視為一種新的器官，即第二大腦。未來對神經治療學的研究將提供關於腸道微生物群作為人類健康和各種疾病之間新界限的重要信息。

原文鏈接

https://journals.asm.org/doi/10.1128/CMR.00338-20

參考文獻

1.Sorboni Shokufeh Ghasemian,Moghaddam Hanieh Shakeri,Jafarzadeh-Esfehani Reza et al. A Comprehensive Review on the Role of the Gut Microbiome in Human Neurological Disorders.[J] .Clin Microbiol Rev, 2022, 35: e0033820.

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