化學與材料科學 - 浙師大袁浙梁教授課題組《Org. Lett.》：三氟甲基亞硒碸 - 新型親電試劑及其在（雜）芳烴C-H鍵三氟甲硒基化反應中的應用－鑽石舞台

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三氟甲硒基（CF3Se）基團具有強的親脂性以及強的吸電性，因此，三氟甲硒基化合物在藥物、材料等領域表現出日漸重要的作用。但是目前三氟甲硒基化合物的合成受限於有限的三氟甲硒基的合成方法以及試劑。近日，受三氟甲基亞碸試劑的啟發，浙江師範大學袁浙梁課題組，發展了一類新型的三氟甲基亞硒碸試劑，該類試劑合成容易、操作方便且對水汽、空氣等不敏感。通過Lewis酸的活化，該類試劑能夠成功地應用於無金屬的（雜）芳烴C-H鍵三氟甲硒基化反應中（圖1）。相關研究成果發表在Org. Lett.2022（DOI：10.1021/acs.orglett.2c00916）。

圖1 （雜）芳烴C-H鍵三氟甲硒基化反應

（來源：Org. Lett.）

氟原子或者含氟基團的引入在提高化合物的脂溶性、代謝穩定性甚至是生物活性方面具有重要的作用，因此，發展高效地氟原子以及含氟基團的引入方法在藥物、農藥以及材料等領域具有重要的現實意義。據不完全統計，市場上20-30%的藥物以及40%的農用化學製品中至少含有一個氟原子。在眾多含氟基團中，三氟甲硒基是一種新興基團。由於其強的親脂性（Hansch−Leo Parameter πR= 1.61）以及強的吸電性（Hammett constants σm= 0.44, σp= 0.45），三氟甲硒基化合物受到了越來越多的關注。眾所周知，硒是人體重要的一種微量元素，是抗氧化酶的重要組成部分，而抗氧化酶可以保護細胞免受代謝中產生的自由基的破壞。目前，雖然市場上還未含有三氟甲硒基的藥物或者農藥，但是最近的研究表明，三氟甲硒基化合物在生命化學中具有重要的潛在應用價值。綜上所述，開發新型的三氟甲硒基試劑以及發展三氟甲硒基化合物的合成方法是至關重要的。

相比於三氟甲硒基化合物的間接合成方法，三氟甲硒基的直接引入方法更具有吸引力且更容易應用於複雜分子的後期修飾之中。根據直接三氟甲硒基試劑的固有性質可知，[M]SeCF3（M = 1/2 Hg, Cu, Cs, [Me4N], Ag, etc.）、[(bpy)CuSeCF3]2以及BT-SeCF3等是常見的親核試劑，CF3SeCl、CF3SeSeCF3以及TsSeCF3等是常見的親電試劑（圖2）。相比於親核試劑，親電三氟甲硒基試劑數量有限且有諸多限制，有待進一步開發。如三氟甲硒基氯（CF3SeCl）是一種高效的親電試劑，但是該試劑易揮發且具有毒性。法國里昂大學Billard和Tlili課題組發展的三氟甲硒基對甲苯磺酸酯（TsSeCF3）是一種具有較好應用前景的親電試劑，但是其合成需要使用三氟甲硒基氯。綜上所述，發展合成容易、操作方便的親電三氟甲硒基試劑是該領域的迫切需要。

圖2 常見的三氟甲硒基試劑

（來源：Org. Lett.）

基於課題組對三氟甲硒化反應的興趣（Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1835），受三氟甲基亞碸試劑的啟發（Angew. Chem. Int. Ed.2020, 59,15918），浙江師範大學袁浙梁課題組發展了一類新型的三氟甲基亞硒碸試劑（圖3）（註：在本文整理和投稿期間，杜雲飛和楊靚月課題報道了類似試劑的合成並將其應用於三氟甲硒基內酯的合成），該類試劑合成容易、操作方便且對水汽、空氣等不敏感。通過Lewis酸的活化，該類試劑能夠成功地應用於無金屬的（雜）芳烴C-H鍵三氟甲硒基化反應中。

圖3三氟甲基亞硒碸的合成及鑑定

（來源：Org. Lett.）

在合成試劑的基礎上，作者對吲哚的C-H的直接三氟甲硒基化反應進行了一系列篩選（圖4），最終發現，當以三氟甲基亞硒碸試劑1b作為三氟甲硒基源，三氟甲磺酸酐（Tf2O）作為活化試劑，異丙醇作為溶劑，在室溫下反應1 h就能以幾乎當量收率得到目標產物（entry 15）。

圖4條件篩選

（來源：Org. Lett.）

在最優的條件下，作者對底物進行了拓展（圖5）。吸電子基（3b−3i）或者是給電子基（3j, 3k）取代的吲哚都能以良好的收率得到目標產物。反應能夠兼容吲哚環上各個位點的取代，如C2 (3m, 3v), C3 (3q), C4 (3n), C5 (3b−3l),C6 (3o)和C7 (3p)]取代的吲哚對反應的影響並不明顯。該反應還能應用於取代的吡咯（3w, 3x）、氮雜吲哚（3y）、噻吩（3z）以及甲氧基取代的吡啶（3aa）。但是反應對於未取代的吡啶（3bb）、咪唑（3cc）、苯並呋喃（3dd）以及苯並噻吩（3ee）並不兼容。該反應還能成功應用於克級反應中（3b, 3l, 3p）。

圖5雜芳烴底物拓展

（來源：Org. Lett.）

除此之外，該反應還能成功應用於更具挑戰性的普通芳環的C-H鍵三氟甲硒基化反應中（圖6）。對於富電子芳環，如苯酚（5a）、取代的苯甲醚（5b-5d）、萘甲醚（5e-5g）、萘胺（5h）、苯胺（5i），都能較好地兼容。反應也能應用於複雜底物的後期修飾（5j-5l）。但親核性較弱的甲苯的反應性較差（5m）。

圖6芳烴底物拓展

（來源：Org. Lett.）

隨後，作者也對反應機理進行了驗證，TEPMO的加入對反應幾乎沒有影響，因此排除了自由基機理的可能性（圖7a，式1）。此外，在反應中分離得到副產物ArCH2O-i-Pr（6）（圖7a，式2）。基於以上結果，作者提出了可能的反應機理（圖7b）：在三氟甲磺酸酐（Tf2O）的活化下首先生成親電性的中間體7，隨後（雜）芳烴作為親核試劑進攻中間體7得到中間體8，最後，中間體8在異丙醇的作用下選擇性地脫除6得到目標產物。

圖7機理實驗以及可能的反應機理

（來源：Org. Lett.）

總結

浙江師範大學袁浙梁課題組，發展了一類新型的三氟甲基亞硒碸試劑，該類試劑合成容易、操作方便且對水汽、空氣等不敏感。通過Lewis酸的活化，該類試劑能夠成功地應用於無金屬的（雜）芳烴C-H鍵三氟甲硒基化反應中。該反應操作簡便、效率高，具有良好的應用前景。

本文通訊作者袁浙梁教授，第一作者是在讀碩士生李楊和王亞南老師。該項目得到了國家自然科學基金（22001233）、浙江省自然科學基金（LQ20B020004）和浙江師範大學開放基金的資助。此外，也感謝浙江師範大學博後基金以及教育部重點實驗室開放項目的支持。

原文鏈接

https://doi.org/10.1021/acs.orglett.2c00916

作者簡介

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袁浙梁，博士，浙江師範大學「雙龍學者」特聘教授，碩士生導師。2016年畢業於上海有機化學研究所，獲理學博士學位，導師劉國生研究生員。隨後在加拿大TRIUMF國家粒子加速器中心以及西蒙弗雷澤大學從事博士後研究，導師Paul Schaffer以及Robert Britton教授。在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.等國際知名刊物上共發表SCI論文二十餘篇，授權專利2項。現主持國家自然科學基金和浙江省自然科學基金各1項，主要從事自由基化學、氟化學領域的合成研究。

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