含氮雜環是許多生物活性分子中的重要結構單元，特別是氮雜五元環和六元環結構廣泛存在於多種生物鹼及藥物分子中，且大多具有手性中心。在自然界及化學合成中，手性四氫吡咯類化合物大多可以通過脯氨酸衍生獲得。相比而言，手性哌啶及四氫吡啶類化合物的獲得卻較難獲得。因而長期以來，合成化學家們都在尋找高效製備手性哌啶類衍生物的方法。目前而言，通過環加成、有機金屬試劑加成及對吡啶進行氫化等方法是製備手性哌啶類化合物常用的方法。但這些方法大都存在反應原子經濟性差、底物合成複雜、條件苛刻等問題。 在過去的近十年中，新加坡國立大學趙宇教授課題組一直從事借氫反應研究。實現了基於借氫反應的不對稱胺化、烷基化等多種反應類型，並成功應用於多種手性雜環的高效合成。近期，該課題組成功將借氫方法應用於手性哌啶類衍生物的合成中，通過光學純的1,3-氨基醇與1,2-聯烯基酮、1,3-二酮或簡單仲醇反應，直接高效構築四氫吡啶類化合物，且原料的手性得到的完美的保持。相關研究結果發表於Angewandte Chemie International Edition 上。 首先，作者以1,2-聯烯基酮為底物與光學純的1,3-氨基醇進行反應。二者先發生Aza-Michael加成反應，在催化劑G的作用下氨基醇的羥基被氧化為醛基，隨後在鹼性條件下發生縮合反應形成二氫吡啶中間體，該中間體隨即被催化劑G還原為2,3,6-三取代的四氫吡啶產物。該反應對兩種底物上的芳基或烷基取代基團均有很好的兼容性。作者同時嘗試了以1,3-二酮代替原底物中的1,2-聯烯基酮，反應不僅可以順利進行，所得產物依然得到了極高的反應收率和手性保持。且以非對稱1,3-二酮6b為反應原料時，反應表現出優異的區域選擇性。
當作者用簡單仲醇代替1,2-聯烯基酮與1,3-氨基醇進行了反應研究發現。在市售的催化劑Ru-MACHO的作用下，反應依然可以高效進行並順利得到相應的光學純四氫吡啶產物。通過底物測試發現，該反應對芳基和烷基仲醇底物均有良好兼容性。
此外，作者還對產物進行了衍生研究。產物2,3,6-三取代四氫吡啶產物可通過二氧化鉑/氫氣條件高非對映選擇性地轉化為相應的哌啶類化合物；2,6-二取代四氫吡啶也不僅可通過硼氫化鈉還原或格式試劑加成轉化相應的哌啶類化合物；四氫吡啶產物還可以通過碳氫活化製成高活性金屬銥絡合物，或通過串聯反應轉化為高非對映選擇性的螺環化合物。
綜上所述，趙宇教授課題組通過借氫反應，發展了一種合成手性四氫吡啶類化合物的新方法，不僅為手性四氫吡啶類化合物的製備提供了一種高效、綠色的合成策略，同時也拓展了借氫反應的應用範圍，再次展現了借氫反應在手性氮雜環合成方面的優勢。 Economical Access to Diverse Enantiopure Tetrahydropyridines and Piperidines Enabled by Catalytic Borrowing Hydrogen Teng Wei Ng, Ran Tao, Willy Wei Li See, Si Bei Poh, Yu Zhao Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202212528
趙宇，2002年畢業於北京大學化學系，2008年在波士頓學院完成博士學位，2011年於麻省理工完成博士後深造。現為新加坡國立大學化學系副教授。課題組長期致力於金屬和有機小分子催化的不對稱合成研究，尤其完成了通過借氫策略實現的高經濟性不對稱合成以及新穎手性雜環的製備。歡迎有志於有機合成、不對稱催化的同學加盟。 https://www.x-mol.com/university/faculty/4402 點擊「閱讀原文」，查看化學 • 材料領域所有收錄期刊
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