鑽石舞台

申明：僅代表個人觀點，不代表任何組織與單位

阿茲夫定作為首個國產新冠口服藥上市時公布的新冠臨床試驗信息非常少，從藥企8月尋求IPO時公布的部分材料看，這個藥物的有效性極為可疑（阿茲夫定有效性可疑）。

除了信息透明度低，有效性極為可疑外，這個藥真正讓我覺得在新冠治療上一棍子打死也不冤的是，它潛在的遺傳毒性（致人體基因組突變）與生殖毒性問題。這些問題有理由讓我們懷疑阿茲夫定是否應被允許用於新冠治療，至少它不能成為首選藥物。

1.體外體內遺傳毒性均為陽性

阿茲夫定在2021年7月根據一個二期非劣性試驗獲批用於HIV治療，也多虧一年前的這個批准，我們能找到當時藥品監管機構的技術評審報告[1]。

該報告提到阿茲夫定在遺傳毒性實驗裡，「本品 Ames 試驗、CHL 染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗結果均為陽性」：

遺傳毒性（genotoxicity）是某個化學物質導致細胞內遺傳物質發生突變的能力。對於一個藥物，我們需要評估遺傳毒性，因為萬一它能導致人體細胞的基因組發生突變，那就有潛在的致癌性、致畸性等嚴重安全問題需要考慮。

遺傳毒性不是一刀切的風險。這體現在兩個層面，一是評估遺傳毒性的方法有很多，比如用實驗室培養的細胞，看看藥品有沒有在這些培養的細胞里導致突變，也可以在動物實驗裡觀察有沒有突變發生。同一個藥物用不同實驗，做出來的結果可能不一樣，我們只能綜合考慮，給出一個風險上的評價。

從不同檢測方法的結果來看，阿茲夫定的評審報告包括了三種常用的遺傳毒性評估方法：Ames是用細菌分析致突變性，CHL染色體畸形用小鼠細胞觀察，體內小鼠微核試驗是在動物身上直接研究。三者與人體的相關性也有一定的遞進關係，細菌是原核生物，與人體細胞相差甚遠，小鼠細胞就接近很多，但體外培養細胞與真實的藥物使用還是有很大差異，到小鼠體內試驗，基本是遺傳毒性在實驗階段能與人最接近的情況了。

這三個全部是陽性，也就是都能觀察到阿茲夫定的致基因組突變現象，遺傳毒性可以說是不容忽視。

遺傳毒性還要在另一個層面考慮，那就是藥品的風險收益。如果是不治之症，那對藥物的毒性標準，包括遺傳毒性的風險耐受度會更高，或者說更寬容。如果沒有其它藥物可替代，那也不得不寬容。

到阿茲夫定的新冠治療上，遺傳毒性無論在哪個層面好像都不該寬容。參考同樣遇到潛在致突變風險的默克口服藥（molnupiravir）。在FDA上市審核時，遺傳毒性成了這個藥重點討論的話題。實際上多種實驗裡，molnupiravir只有一個Ames實驗陽性[2]：

與實際藥物使用更接近的動物體內實驗都是陰性，即便如此，FDA仍然對默克口服藥做出了極為嚴格的限制——孕婦與未成年人直接排除在外，剩下的也必須在其它藥物——包括paxlovid和單克隆抗體都不能用的情況下使用。

而且molnupiravir是在paxlovid上市前出來的，當時又是奧密克戎讓多個單克隆抗體失效，可以說是一棵獨苗。

現在阿茲夫定的遺傳毒性風險比molnupiravir明確得多，藥物療效證據更少——molnupiravir好歹是做出了降低重症死亡風險的有效性的，又有其它抗病毒藥與單克隆抗體，阿茲夫定是否應該被批值得商榷。

molnupiravir審核時FDA多位專家提出，一旦有其它更好的藥物上市，需要考慮撤銷molnupiravir。為什麼現在中國有更好的藥物，卻還要上市阿茲夫定？

2.生殖毒性

阿茲夫定也存在明顯的生殖毒性風險。這包括了大鼠與兔兩種常用生殖毒性實驗動物中多個結果陽性[1]。

比如大鼠生育毒性，這是在交配前後給大鼠給藥。無論是給雌性還是雄性大鼠餵藥，高劑量時都存在導致生育力下降的影響：

阿茲夫定對胚胎發育也有潛在風險。在大鼠妊娠早期給藥，導致胚胎丟失率上升，5mg/kg的高劑量還影響了胚胎骨骼發育。

大鼠妊娠後期給藥則對母體與子代均有毒性，子代影響包括了一些生殖系統與神經系統影響：

這些結果在兔子的胚胎發育毒性實驗裡也有重複，比如上述的生殖系統影響、胚胎存活降低以及胚胎骨骼發育問題等。

一些人可能會說這些生殖毒性實驗中所用劑量都比較高。比如大鼠妊娠晚期對母體有毒性的最低劑量（NOAEL）是0.5mg/kg，致死劑量是5mg/kg。而阿茲夫定治療新冠的人體劑量才5mg，按體重算比這些實驗劑量小很多。

只不過動物與人體在代謝水平上有差異，比如實驗用的大鼠、兔子，體型比人體小很多，代謝快很多。考慮藥物劑量時需要做人體等效劑量的換算，比如大鼠的劑量乘上0.162才是人體對應的劑量。這樣算下來，大鼠妊娠晚期的最低有毒性劑量0.5mg/kg，對應人體是0.081mg/kg，按標準體重60千克算，人體劑量是4.86毫克，比治療新冠用的5毫克還低。喜提0安全空間。

就算是雄性大鼠生育毒性的NOAEL高一點，5mg/kg，換算下來對應60千克的人，也就48.1毫克，跟治療新冠的劑量比，不到10倍的安全空間。如果哪個男生還瘦小些，只能說多保重了。

而且遺傳毒性、生殖毒性都是比較特殊的毒性，在藥物研發過程中，我們不能說到臨床試驗里去明確有沒有，而是要考慮到底有沒有這樣的風險，如果有，就要考慮這類風險是否可接受。因此，別說什麼有毒性的劑量比較高，這兩類毒性實驗就是需要用較高的暴露劑量來探索潛在風險，參考molnupiravir[2]：

molnupiravir使用劑量800mg，一天兩次，但生殖毒性實驗仍採用遠超這一水平的劑量檢測。需要注意的是molnupiravir一樣觀察到了類似的胚胎發育毒性，特別是骨骼發育影響，倒沒有阿茲夫定觀察到的對母體毒性。可就因為這些發現，molnupiravir是絕對排除在孕婦與未成年人中使用的，還被摁死在了其它治療藥物均不可用的情況下最末位選擇。

阿茲夫定的限制在哪裡？和遺傳毒性一樣，考慮到阿茲夫定的有效性還不如molnupiravir明確，這個藥物是否該批需要考量。

3.關鍵是總體風險

阿茲夫定針對HIV治療的技術評審報告中還提到了尚未完成致癌性實驗，需要補充[1]。可考慮到這個藥已經表現了非常明確的致突變性，也就是遺傳毒性，致癌性的風險應該會是比較高的——癌變背後本身就是基因突變。

其實，更重要的是綜合各項數據分析阿茲夫定的風險。

阿茲夫定（Azvudine，FNC）是核苷類逆轉錄酶抑制劑，化學結構上是核苷類似物，與胞嘧啶類似（核酸序列ATCG中的C），另一個HIV常用藥拉米夫定（Lamivudine，3TC）也是如此[3]：

核苷類逆轉錄酶抑制劑是HIV藥物里的一大類，機理是結構與HIV逆轉錄複製基因組所需的原料——脫氧核糖核苷酸類似，與逆轉錄酶結合後可以阻斷病毒複製。

但這樣的機理必須關注遺傳毒性與生殖毒性問題。因為萬一結合的不是病毒的逆轉錄酶或者對於新冠來說是RNA複製酶，而是人體DNA複製酶，影響了人體DNA的複製，那就有潛在的致突變風險。

不同的核苷類逆轉錄酶抑制劑致突變風險不同。最早一個HIV藥物齊多夫定（AZT）是致突變性最高的，很多後來者要安全很多。可是每一個藥物都需要獨立分析。

對於阿茲夫定來說，目前的證據指向這個藥物的遺傳毒性、生殖毒性不可忽視。實際上還有其它研究指向阿茲夫定的這類風險。比如這個藥之前有論文顯示可以抑制腫瘤細胞複製[4]。

我們不去討論阿茲夫定是不是個連癌症都能治的神藥，而是看其抑制癌細胞的機理，根據這項研究，阿茲夫定是阻斷了細胞分裂周期中DNA複製那一階段。癌細胞是什麼？還是人的細胞。阿茲夫定的這個研究結果意味着它沒有隻針對病毒的逆轉錄酶或RNA複製酶，也會針對人體細胞的DNA複製酶。

而且阿茲夫定抑制癌細胞複製的濃度並不高（微摩級別）——小鼠腫瘤模型的體內實驗也在比較低的劑量（0.5mg/kg，對應人體劑量0.0405mg/kg，標準體重劑量2.43毫克，新冠治療劑量的一半不到）就看到對人源腫瘤有抑制。這預示阿茲夫定影響人體DNA複製的效率並不低，更加證實它的遺傳毒性有切實性。

作為一個新冠治療藥物，阿茲夫定的用藥周期相對較短，這可能是對其遺傳毒性、生殖毒性問題唯一的安慰。但問題是我們需要綜合藥物針對的疾病危險性、藥物的有效性安全性以及其它備選藥物是否存在。

新冠感染者絕大多數都可以自愈，特別是大量接種疫苗之後人群重症風險更低了。在這種情況下，口服藥的安全性標準應該是非常高的。而作為新冠治療藥物，阿茲夫定表現出來的「症狀緩解」是否有實際意義還得打個問號，更何況現在已經中國已經有paxlovid與國產單克隆抗體藥，這些有效性更明確，也沒有類似嚴重安全隱患的藥物。

綜合這些情況，有什麼理由認為阿茲夫定治療新冠是利大於弊的？又有什麼理由去批准它？

即使考慮到需要多種機制的抗病毒藥以應對潛在的耐藥性，那麼也需要明確把阿茲夫定放到末線使用，特別是不應用於孕婦與未成年人，同時建議使用者採用避孕措施。而阿茲夫定獲批的時候有任何類似的聲明嗎？不僅沒有，連這個問題必要的討論都沒有。

阿茲夫定的致突變風險在申請治療HIV時就已經明確了，也就是說這個藥在做新冠臨床試驗的時候，相關人員就知道這類問題。這些臨床試驗的倫理道德達標程度，我們都應該質疑。

4.藥物安全性不分國籍

一些人很喜歡強調國產的重要性。但我認為基本的藥物有效性安全性標準不應該因為藥物的「國籍」而有鬆動。甚至對一些國產藥應該更嚴才對，因為某些國產藥說到底只會在中國上市，只有中國人會吃。對這些藥的安全性有效性放鬆，保護了國產的藥，誰來保護吃藥的那些國產的人？

對國產藥的評價需要回歸客觀公正的環境，動輒扣國際領先、填補空白的帽子，就是一種過度的「溺愛」，最後既害了國產藥，也害了中國人。

阿茲夫定這個藥作為HIV藥物，對應的是拉米夫定（Lamivudine，3TC）。去搜阿茲夫定國內的報道，到處是比拉米夫定劑量低，不受拉米夫定耐藥性影響。

但是這些吹捧的，有沒有考慮過拉米夫定的遺傳毒性、致癌性實驗（對，阿茲夫定需要補的那類致癌性實驗）都是陰性？比如同樣的遺傳毒性實驗[5]：

除了一個細胞實驗結果不明確，兩個體內動物實驗均為陰性，阿茲夫定陽性的Ames實驗也是陰性。生殖毒性上對胚胎發育動物實驗中有影響，但對生育力沒影響，好於阿茲夫定的無一不陽。

至於耐藥性，阿茲夫定的HIV臨床試驗里也出現了耐藥性突變[1]。不受拉米夫定的耐藥性突變影響，不代表HIV病毒不會對阿茲夫定產生耐藥性，只不過發生不同的耐藥突變而已。

當我們給中國的HIV感染者使用阿茲夫定而不是拉米夫定的時候，他（她）們知不知道這些差異，還是只聽說阿茲夫定比拉米夫定更好？他（她）們最基本的知情同意權里的知情有沒有被尊重？

阿茲夫定增加新冠的治療適應症也是一樣的，我們有沒有對這個藥物的有效性安全性、總體風險收益做認真的評估？

是要做國產抗病毒藥以及國產新藥，但在強調國產身份前，先明確一個原則——中國人不害中國人。

參考資料：

https://file.wuxuwang.com/zhuce/ssypfiles/e5d36909ee1240d2e86b0c3a15e0ac29%E4%B8%8A%E5%B8%82%E5%AE%A1%E8%AF%84%E6%8A%A5%E5%91%8A.pdf

https://www.fda.gov/media/154473/download

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4140803/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21219886/

https://www.merck.com/docs/product/safety-data-sheets/hh-sds/Doravirine%20and%20Lamivudine%20and%20Tenofovir%20Disoproxil%20Fumarate%20Bilayer%20Formulation_HH_MX_EN.pdf

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