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大家好。

好不容易到周末了，咱放個大招吧。

上一集請見這裡：[含焦量5.0]Omicron與艾滋病……到底是啥恩怨？

建議先讀完上一集，

再接着品鑑這一集，

含焦量說不定會有疊加。

Here we go~

話說最近Omicron橫空出世，
一身上下全是陰間突變，
把剛剛經歷過Delta大爆發的南非直接干趴下，
歐洲、澳洲、南美、北美相繼爆出輸入病例，
非洲各國更是先後淪陷，
以色列、日本嚇得直接封國，
甚至連香港都連續發現三例。

不管是相關領域各位頂尖巨咖，
還是咱廣大吃瓜群眾，
都在好奇一個問題。
這麼一個奇葩貨，
到底是怎麼出來的？

正好這兩天後台有朋友發來中疾控關於Omicron的解釋，
一定要讓咱點評一下……

——也就是紅框框出來的部分：

媽耶……咱就是一個信息的搬運工，

啥時候膨脹到這種程度，

居然有資格點評中疾控病毒所了？
各位親，以後可千萬別提這種非分要求了

就這麼說吧，
中疾控的老師們，
對Omicron出現的可能原因，
確實歸納得很準確，措辭也很嚴謹。
（而且根據現在所知的有限信息，他們提到的這三種情況，說不定都有份……）
其中第一種情況，
也就是免疫缺陷患者長期感染，
咱之前已經簡單八卦過了，
今天咱就借着這個由頭，
繼續八卦中疾控提到的第二種情況——跨物種傳播和回傳。

照慣例，我們先看看Omicron（對比Delta）的刺突蛋白突變列表：


上一集裡面咱提到，
為啥咱第一眼就覺着，
這貨像是免疫缺陷者長期感染慢慢養出來的？
因為有一段人類RNA片段被病毒給搶走了（ins214EPE），
還因為有那麼幾個突變挺眼熟（比如刺突蛋白N440K和D796Y）~

但其實，咱話還沒說完。
Omicron這一大長串的突變，
蹊蹺之處還很多。

首先讓我們掰手指數一數刺突蛋白突變和其他位置突變的比例唄，
一句話總結就是——極端失衡……

比如，咱先看看之前的幾大VOC：

Delta刺突蛋白突變有10個，其他位置的突變有差不多20個；

Alpha刺突蛋白突變有9個，其他位置則有16個左右；

Beta稍微誇張一些，的刺突蛋白突變有7個，其他位置則有10個左右；

Gamma更偏科，刺突蛋白突變有11個，其他位置也是11個左右。


而Omicron呢？

刺突蛋白突變32個，其他位置16個左右。

之前咱已經簡單提過一嘴，
刺突蛋白是病毒和細胞受體直接結合的位置，
是首當其衝承受中和抗體免疫的關鍵點，
因此也經歷了最大的選擇壓力。
刺突蛋白相對於其他位置的突變數量比例越大，
也就意味着該變異株在形成過程中受到的中和抗體免疫保護選擇壓越大。
（這也是為啥Gamma和Beta的刺突蛋白突變比例要比Alpha和Delta更高）

所以Omicron到底面對過什麼樣光怪陸離的中和抗體免疫保護選擇壓，
以至於出落成現在這樣的變態模樣？
（同理，咱還可以換個套路，去數一數同義突變和非同義突變的比例，用黑話來說就是dN/dS，結論也差不多）

然後，咱之前提到，
有那麼幾個刺突蛋白突變，
比如說D796Y之類的，
看着眼熟，像是長期感染病例身上經常出現的玩意兒。
但是吧，
眼熟的也就那麼幾個而已……
剩下的，全都不眼熟。

——具體來說，請品鑑：
↑上面是Omicron每一個具體突變位點，
在GISAID數據庫的五百多萬條測序記錄中的出現次數和比例，
其中：

紅色代表屬於常見突變（出現超過1萬次）；

黑色代表稍微不那麼常見的突變（出現超過1千次）；

藍色則代表很不常見的突變（出現不足1千次）。


瞅瞅那漫山遍野的藍色啊，夸不誇張？
所以，同樣的問題不妨換個角度再問一遍：
到底是什麼奇形怪狀的選擇壓力，
把Omicron篩選成了這種奇葩造型？

還沒完呢，

——咱重點看看這幾個刺突蛋白S2區域的突變：


這幾個突變，已經不光是「少見」兩字可以形容……
就這麼講吧，
對於整個冠狀病毒β屬sarbecovirus亞屬而言，
（或者翻譯成人話就是新冠病毒、非典冠狀病毒，外加一堆相近的蝙蝠和穿山甲冠狀病毒）
以上6個位點全都是高度保守的。
（所謂高度保守就是幾乎不突變的意思）

——具體有多保守呢，請品鑑：
↑ 以上是從2003年以來所有sarbecovirus亞屬的冠狀病毒，
在刺突蛋白S2區域764、796、856、954、969和981位點的突變情況。
（按比例down-sampled，並且只保留了一個新冠病毒做代表）

以上每一個圓點代表一個測序記錄樣本，
其中綠色圓點代表以上6個位點都沒有發生突變（也就是所謂的高度保守），
可以看到，除了2013年冒出來一例L981I突變之外，
這麼多年，對所有其他樣本而言，
這6個S2位點都雷打不動。

直到Omicron出現，
一口氣把這6個位點全都突變到親媽不認。

——請品鑑：

所以，咱不禁第三次發出靈魂拷問：

這個神秘的選擇壓力到底是啥？


綜合以上三點，
咱不難推論：

光是靠免疫缺陷患者，恐怕還沒法構成這種奇異的選擇壓；

就算加上抗病毒藥物、單抗和疫苗，似乎也不太夠勁兒；

而之前已經出現過的Sarbecovirus亞屬易感動物（蝙蝠、穿山甲等），由於S2那六個高度保守位點的原因，也統統不太像~


所以到底是啥？

其實……其實已經有端倪了。
請見這裡：[含焦量10+]白尾鹿與老鼠，跨物種傳染的焦慮

話說，很早之前咱八卦過，
紐約下水道疑似發現了齧齒動物感染新冠病毒的RNA碎片，
顯然，關注紐約下水道生物安全問題的熱心人可不止咱們，
世界上還有其他朋友留意到了，
當初紐約廢水中的神秘RNA片段，
跟如今的Omicron，
有着神秘的相似性~

——比如以下是前幾天RIVM搞的某PPT截圖：
翻譯成人話：

紐約下水道系列的WNY3毒株，有5個突變和Omicron相吻合/相類似；

紐約下水道系列的WNY4毒株，有11個和Omicron相吻合/相類似。


順便一提，由於技術限制，
WNY3和WNY4都只測序了刺突蛋白412到579之間的突變，
剩下的兩萬九千多個殘基到底是啥造型，我們完全不知道。
所以RIVM所謂的5個突變或者11個突變吻合/相似，
其實只是160多個殘基之間的比較而已~

總之，紐約下水道神秘毒株WNY3和WNY4，
它們的刺突蛋白412到579之間，長這樣~

——請品鑑：
WNY3：K417T+N440E+K444T+N460K+E484A+F490Y+Q498H（或Q498Y）
WNY4：K417T+N439K+K444N+Y449R+L452Q（或L452R）+N460K+S477N+484DEL+F486V（或F486I）+S494T+G496V（或G496S）+Q498Y+N501S（或N501T）+G504D+Y505H+H519Q

——作為對比，Omicron的這一部分突變，長這樣：

相同/相似的突變，咱已經貼心地標註出來了。
驚不驚喜意不意外？

如果各位覺得以上只是巧合的話，
不妨回頭去查一查之前給出的Omicron各突變發生頻率表，
就比如說E484A、G496S和H505Y這幾個位點的頻率吧。

咱已經查好了，不用謝。
分別是：

E484A：0.0179%；

G496S：0.0091%；

H505Y：0.0025%。


所以情況就是這個一個情況，
我們可能永遠不知道紐約下水道跟南非豪登省有啥關聯，
可能兩者從頭到尾都毫無關聯，
但至少三種變異株可能面臨過相似的選擇壓力，
這點應該講得通吧。

紐約下水道神秘毒株的預印本原文見這裡：
Tracking Cryptic SARS-CoV-2 Lineages Detected in NYCWastewater
Davida S. Smyth, Monica Trujillo, Devon A. Gregory, KristenCheung, Anna Gao, Maddie Graham, Yue Guan, Caitlyn Guldenpfennig, Irene Hoxie,Sherin Kannoly, Nanami Kubota, Terri D. Lyddon, Michelle Markman, ClaytonRushford, Kaung Myat San, Geena Sompanya, Fabrizio Spagnolo, Reinier Suarez,Emma Teixeiro, Mark Daniels, Marc C. Johnson, John J. Dennehy
medRxiv 2021.07.26.21261142; doi:https://doi.org/10.1101/2021.07.26.21261142

孤證不立，咱再走個例子好了。

——請品鑑：

雖然只是預印本，
但由巴斯德研究所巨咖Simon-Loriere老師出品，
基本就算蓋過章了。

——簡而言之，這篇預印本講了這麼一個情況：

Simon-Loriere老師他們想搞一個好使的小鼠模型，
以方便後續的動物攻毒試驗用。
為了解決新冠病毒刺突蛋白和小鼠ACE2受體親和度不高的問題，
以及小鼠感染新冠病毒後只有輕症的問題，
Simon-Loriere老師他們通過連續傳代的方式，
開發出了一種可導致小鼠重症的全新適應性毒株。
那麼他們搞出來這款名為「MACo3」的毒株，到底長啥樣子呢？

——請品鑑：

Q493R+Q498R

——請再次對比Omicron品鑑：


咱照例回頭查查出現頻率唄~
分別是：

Q493R: 0.005%；

Q498R: 0.0021%。


喲，很湊巧嘛~

巴斯德研究所這篇小鼠連續傳代試驗的原文見這裡：
A mouse-adapted SARS-CoV-2 strain replicating in standardlaboratory mice
Xavier Montagutelli, Matthieu Prot, Grégory Jouvion, LaurineLevillayer, Laurine Conquet, Edouard Reyes-Gomez, Flora Donati, Melanie Albert,Sylvie van der Werf, Jean Jaubert, Etienne Simon-Lorière
bioRxiv 2021.07.10.451880; doi: https://doi.org/10.1101/2021.07.10.451880

還沒完呢，
咱手裡例子應有盡有，
再放一個得了~

——請品鑑：

簡而言之，愛荷華大學、京大和東大合作發的這篇預印本，
主要目的不是尋找突變，
而是研究某個可以用於重症治療的靶點。
但上面咱已經提到過，小鼠們哪怕感染了病毒，
也基本只是輕症而已~
所以需要先把小鼠們搞成重症……

——他們的原話如下：

翻譯成人話：
原本新冠病毒沒法感染小鼠（因為小鼠ACE2受體不親和），
但為了繼續搞試驗，可以用兩種方案解決，
一是可以改用帶人源ACE2的轉基因小鼠（死貴）；
二是可以編輯新冠病毒刺突蛋白的Q498、P499和N501三個位點。
但靠以上兩種方案搞出來的感染，
最多也就是輕症，
而老師們偏偏需要的是重症~
咋辦呢？
還是笨辦法吧，
連續傳代走起來~

——連續傳代的結果，請品鑑：


K417M+E484K+Q493R+Q498R+N501Y

熟悉的配方，熟悉的味道……

——請接着對比Omicron品鑑：


以上預印本的原文見這裡：
Eicosanoid signaling as a therapeutic target in middle-agedmice with severe COVID-19
Lok-Yin Roy Wong, Jian Zheng, Kevin Wilhelmsen, Kun Li,Miguel E. Ortiz, Nicholas J. Schnicker, Alejandro A. Pezzulo, Peter J.Szachowicz, Klaus Klumpp, Fred Aswad, Justin Rebo, Shuh Narumiya, MakotoMurakami, David K. Meyerholz, Kristen Fortney, Paul B. McCray Jr., StanleyPerlman
bioRxiv 2021.04.20.440676; doi: https://doi.org/10.1101/2021.04.20.440676

最後，直接放個大招得了。

——請品鑑：
↑以上是病毒學大佬Robert Gary老師長期歸納總結出來的，
新冠病毒在人類傳播、人傳動物，以及動物連續傳代過程中頻繁出現的突變。
Omicron特有突變由藍色表示，
其中跟老鼠相關的部分，咱已經貼心地框出來了：

K417N+N501Y+H655Y+N679K

——請繼續對比Omicron：


驚不驚喜意不意外？

——打個總結吧：
雖然人類可以永遠沒法實錘Omicron到底是怎麼冒出來的，
但中疾控病毒研究所的分析，
顯然也不是無的放矢。
Omicron刺突蛋白RBD結構域的16個突變當中，有8個和鼠類相關；
FCS基序的3個突變裡面還有兩個和鼠類相關。

而跨宿主傳播所引發的適應性演化，
剛好勉強可以解釋Omicron所經歷的神秘坎坷的選擇壓力，
特別是刺突蛋白面對的，來自中和抗體免疫保護的選擇壓力。
所以情況就是這麼一個情況……
就問各位焦不焦慮吧~

順便一提，
現狀都已經焦慮成這樣了，
還有一小撮媒體和吃瓜群眾試圖學習鴕鳥，把頭埋進沙子裡。
說啥毒力減弱？症狀輕微？沒有重症？
醒醒吧~
回頭看看人家巴斯德研究所和愛荷華大學搞的連續傳代試驗，
人家篩選高毒力變異株，
最後都篩出了啥？

再想想以前那些免疫逃逸系專精的變異株啊，
Beta、Gamma、Lambda、Mu，
哪一個不是毒力殘暴的貨？

內容合作夥伴：
波士頓圓臉
三個老爸實驗室

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